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冠心病血管生成治疗的研究进展(一)

【摘要】治疗性血管生成是冠心病治疗学上的重大进展。血管生成与

理化因素如缺血、缺氧、炎症、应激、机械因素、激光打孔和一氧化

氮等，药物如潘生丁、硝酸酯类、肝素、他汀类药物、某些钙离子拮

抗剂、烟碱和中药等，以及生长因子如表皮生长因子、血小板源生长

因子、β型转移生长因子、胰岛素样生长因子、血管生成素、成纤维细

胞生长因子、血管内皮生长因子和肝细胞生长因子等的综合作用有关。

研究显示某些中药、烟碱和血管内皮生长因子等有较大的应用前景，

但还有某些重要的临床问题如给药途径、载体的构建、剂量、多种因

子协同作用和不良反应等亟待解决。

【关键词】冠心病；血管生成；烟碱；中药；血管生长因子

冠状动脉侧支循环的形成和开放能减轻心肌缺血，防止心肌坏死，预

防和延缓缺血性心肌病和室壁瘤的形成，改善患者的临床症状和预后。

因此，寻找经济有效的促冠状动脉侧支循环形成的药物是冠心病治疗

的新思路和发展方向。近年来临床专家们已逐步将促进冠状动脉侧支

循环形成和开放列为冠心病的治疗措施，如鼓励患者进行体力锻炼和

应用某些药物如中药、硝酸酯类和肝素等，但其临床疗效尚未令人满

意。近年来随着分子生物学技术的发展，人们发现不少生长因子具有

促进缺血心肌侧支循环生成的作用，为晚期冠心病患者的治疗带来了

新的希望。现将这方面的研究进展综述如下。

1血管生成的机制

一般认为血管生长的方式有两种：（1）血管新生（angiogenesis）：指在

原先存在的小血管上长出新的毛细血管，即芽生；（2）血管发生

（vasculogenesis）：指正常时仅限于胚胎发育中出现的成血管细胞原位

形成新的血管，主要引起肌性血管的形成。心脏的新生血管生长与动

脉粥样硬化、心肌肥厚和坏死等基础疾病状态有关，侧支血管的形成

可通过以上任何一种方式，如心外膜侧支血管形成通过血管发生；而

小的心内膜下侧支血管形成则通过血管新生这一途径〔1〕。血管新生

过程又主要包括四个阶段：（1）血管细胞分泌蛋白水解酶降解血管内

皮细胞基膜，细胞外基质消化吸收；（2）内皮细胞穿过基膜迁移到血

管周围基质；（3）移行的血管内皮细胞增殖、相互黏附，并彼此相连

形成新的血管芽孢，芽孢血管内皮弯曲相连形成中空的管腔；（4）血

管内皮细胞增殖使中空的管腔延长，两个中空的管腔端相连形成血管

袢，血管袢底部的周边血管内皮细胞继续“发芽”进行新的血管形成过程

〔2,3〕。血管生成与创伤修复、缺血性疾病、肿瘤、妇科和内分泌等多

种疾病或病理过程的发生、发展和预后密切相关。治疗性血管生成通

常需要经历血管基膜降解，血管内皮细胞迁移、增殖、相互黏附与连

接、管样结构形成和基质重塑、平滑肌细胞的包绕以及血管的相互吻

合形成血管网等阶段。其中生长因子所引起的血管内皮细胞表型与功

能的变化、蛋白水解酶系统对于细胞外基质成分及其平衡调节等是血

管生成的关键。冠状动脉进行性狭窄时，非缺血区和缺血区的血流压

力梯度不断增加，彼此连接的小动脉壁张力和切应力增加引起血管重

构，导致内皮细胞物理学分隔，失去重要的接触性抑制特性，因而促

使内皮细胞增殖（可能与某些化学介质有关），自发形成侧支循环，但

大部分侧支血管不够丰富，不能代偿原有的血供，缺血表现不能得到

纠正，可能与冠状动脉狭窄的程度、速度、部位、受累血管数和个体

差异有关。

2理化因素与血管生成

2.1缺血、缺氧与血管生成建立冠脉闭塞后侧支血管新生的动物模型中

最常用的方法是在冠脉外周置一被吸水塑料包裹的金属环，又称

Ameroid夹，10～20天后冠状动脉形成闭塞〔4〕。实验研究已经反复

证实，缺血缺氧是引起血管新生的基本原因〔5〕，正常组织与缺血缺

氧组织的分界面可能在血管新生中起着最为关键的作用。

2.2炎症和应激与血管生成只要存在炎症与应激〔6〕，不论有无缺血缺

氧，中性粒细胞和巨噬细胞聚集后就释放某些促血管生成因子，引发

血管新生。在心肌局部缺血、缺氧以及坏死时也常能观察到炎症细胞

浸润，局部释放转移生长因子-β和白细胞介素-6，增加血管内皮生长

因子和黏附分子的表达，可加重炎症反应。炎症时蛋白水解酶的释放

和血管通透性的增加，使血管内皮与基底膜之间的连接松懈，十分有

利于血管新生。有研究显示，应激可加速肿瘤的血管生长。其机制可

能是应激诱导肿瘤组织中儿茶酚胺类激活的β2肾上腺素能受体高表达，

儿茶酚胺类刺激β2肾上腺素能受体后，cAMP-蛋白激酶A依赖通路诱

导血管内皮生长因子表达。血管内皮生长因子水平增高导致血管生成

作用增加〔7〕。

2.