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TRAIL诱导细胞死亡及其耐药机制研究进展

乔新然;陈淑珍

【期刊名称】《中国医药生物技术》

【年(卷),期】2016(011)005

【总页数】5页(P446-450)

【作者】乔新然;陈淑珍

【作者单位】100050北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

肿瘤室;100050北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤

室

【正文语种】中文

肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（tumornecrosisfactor-relatedapotosis-

inducingligand，TRAIL/Apo-2L）是继肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，

TNF）、Fas配体（Fasligand，FASL）之后发现的又一TNF超家族成员，广泛

分布于机体中，在自身免疫疾病及抗肿瘤中扮演重要角色。TRAIL因其能够选择

性地靶向肿瘤细胞而对正常细胞不产生毒性，成为近年来抗肿瘤研究的热点。但随

着临床研究的深入，TRAIL的单药治疗在多种肿瘤细胞中出现耐药现象，这阻碍

了TRAIL在抗肿瘤治疗中的应用。因此，本文就TRAIL诱导细胞死亡机制、细胞

耐药机制及联合用药策略进行综述。

1.1TRAIL/Apo-2L

TRAIL/Apo-2L是一个33～35kD的II型跨膜蛋白，由281个氨基酸残基组成，

胞外羧基端所具有的高度保守TNF同源结构域（TNFhomologydomain，THD）

与三聚体的形成有关。在生理条件下，TRAIL/Apo-2L分子以完整的膜结合形式存

在于免疫效应细胞（如T细胞）的细胞膜上或者以截断的可溶性形式（残基

114～281）被尿激酶纤溶酶激活物（uridylylphosphateadenosine，uPA）

释放。这两种形式均具有生物活性，都能与死亡受体形成三聚体，并由锌离子稳定，

产生凋亡诱导作用。

1.2TRAIL受体

TRAIL受体属于TNF受体超家族，分为三种：

⑴死亡受体（deathreceptor）：包括TRAIL-R1/DR4和TRAIL-R2/DR5，分别

是由468个和411个氨基酸残基组成的I型跨膜蛋白，有58%的一致性，在机

体内分布广泛。两者的胞外区均有2个富含半胱氨酸的假重复序列，胞内区有与

TNFR、Fas同源的死亡结构域（deathdomain，DD）。

⑵诱骗受体（decoyreceptor）：包括TRAIL-R3/DcR1和TRAIL-R4/DcR2。

DcR1是由299个氨基酸残基组成的I型跨膜蛋白，其胞外区与DR4、DR5类似，

存在2个富含半胱氨酸的序列，没有跨膜区和胞内区，仅通过一个糖酯磷脂酰肌

醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）连接在细胞表面。因此，它与TRAIL

结合后不能诱导凋亡。DcR2是由386个氨基酸残基组成的I型跨膜蛋白，存在跨

膜区和一段被剪切的DD，也无法传递凋亡信号。

⑶骨保护素（osteoprotegerin，OPG）：TRAIL的第3个诱骗受体，由401个

氨基酸残基组成的胞外区可溶性受体，与TRAIL有较弱的结合能力，能够抑制

TRAIL所诱导的凋亡［1-2］。

2.1TRAIL诱导细胞凋亡

TRAIL与功能性受体DR4/DR5结合后，活化形成三聚体，通过DD相互作用，

募集死亡结构域连接蛋白（Fasassociateddeathdomain，FADD）到受体上，

再通过FADD中的死亡效应结构域（deatheffectordomain，DED）募集启始

caspases（pro-caspase-8/10）到受体复合物上，形成死亡诱导信号复合体

（death-inducingsignalingcomplex，DISC）。Pro-caspase-8/10在DISC

中自我剪切活化，形成活性caspase-8/10并释放到细胞质中，激活下游caspase

信号级联［1，3］，诱导细胞凋亡。

由于内源性caspase抑制剂X染色体连锁凋亡抑制蛋白（X-linkedinhibitorof

apoptosisprotein，XIAP）的表达极