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生物钟Bmal1基因与肿瘤治疗的研究进展及未来新思路

ChenYue;JinFeng

【期刊名称】《《中国肿瘤临床》》

【年(卷),期】2019(046)010

【总页数】6页(P518-523)

【关键词】昼夜节律;Bmal1基因;肿瘤;时辰治疗

【作者】ChenYue;JinFeng

【作者单位】GuizhouMedicalUniversityGuiyang550000China;

DepartmentofHeadandNeckOncologyCancerHospitalofGuizhou

MedicalUniversityGuiyang550000China

【正文语种】中文

昼夜节律是指生物体的各种生命活动以24h为周期的变动规律，可由特定的基因

控制。已知哺乳动物体内参与昼夜节律的生物钟基因包括：Clock、Bmal1、Per1、

Per2、Per3和Cry1等12种成分［1］。有研究提示生物钟基因可能刷新人类对

自然界的认识，是具有重大突破意义的研究领域［2］。生物钟通过特定基因及其

蛋白产物组成的正负反馈调节环路使得生理过程和行为随昼夜交替呈节律性变化，

并与外界周期性环境刺激同步化［3］。谢丽等［4］研究指出，肿瘤在本质上属

于一种基因组疾病，其发生、发展与不断累积的基因突变及其下游信号转导通路的

动态变化有关。研究证实，生物钟基因能够通过调控细胞的增殖和凋亡，而

Bmal1作为生物钟体系的核心基因，其突变后可引起生物节律体系的紊乱，并在

肿瘤发生、发展中发挥重要作用［5］。随着时间医学的发展，昼夜节律在疾病发

生中的作用被关注。因此，通过对Bmal1基因的研究探讨生物昼夜节律对肿瘤细

胞凋亡、癌基因表达等方面所起的作用，对于了解肿瘤的发生、发展、侵袭和转移

具有重要意义，并为临床上选择合适的治疗方法提供新的理论依据。

1Bmal1基因概述

Bmal1基因，即ARNTL（arylhydrocarbonreceptornucleartranslocator-

like）基因，定位于11号染色体短臂，是哺乳动物生命活动昼夜节律振荡器中的

关键元件［6］。其表达产物为Bmal1蛋白，是调节正反馈环路的因子之一，经

过泛素化修饰后，在cAMP/Ca2+反应元件结合蛋白（CBP）介导下与分子伴侣

Clock蛋白结合成Bmal1/Clock异二聚体［7］，继而与启动子上游的控制元件

E-box结合，最终激活Per、Cry达到调节昼夜节律作用。有研究发现，Bmal1基

因的过表达可以促进Bmal1与Clock结合［8］，其组成的异二聚体可以通过微

小RNA-142-3p（mir-142-3p）作用于Bmal1mRNA的3非翻译区，形成

Bmal1自行调控的负反馈环，在一定程度上抑制Bmal1的表达［9］。研究表明，

Bmal1能削弱Bcl-w的活性从而达到阻断PI3KAKT-MMP-2通路来抑制癌细胞

入侵［10］。上述研究提示昼夜节律与肿瘤的形成和发展之间存在相关性。由于

近年来对生物钟基因的研究刚开展，相关研究报道有限，目前对肿瘤的作用机制尚

未明确。因此，本文基于现有的研究结论，介绍Bmal1基因在不同肿瘤发生、发

展中的表达情况，并结合本课题组运用昼夜节律进行时辰治疗的经验，来进一步探

讨昼夜节律在肿瘤治疗方面的新思路。

2Bmal1基因在不同肿瘤中的作用

2.1Bmal1作为抑癌基因

2.1.1Bmal1基因与头颈部鳞癌及鼻咽癌Hsu等［11］对40例未行手术治疗的

头颈部鳞癌患者，通过RTPRC检测发现在癌组织中Bmal1的表达水平明显低于

正常组织，Bmal1基因在分期较晚的癌组织中表达低于分期早的癌组织。He等

［12］通过实时荧光定量PCR、免疫组织化学法检测鼻咽癌组织与正常组织中

Bmal1mRNA、Bmal1蛋白的表达情况，发现在癌组织中Bman1基因的表达明

显低于正常组织。同时，显示Bmal1蛋白表达相对较高的鼻咽癌患者其总生存期

（overallsurvival，OS）较长，通过Cox多因素分析证实，Bmal1蛋白的表达

情况