糖尿病视网膜病变的药物治疗.ppt

**19.动物实验表明，卡托普利和赖诺普利可在不改变葡萄糖转运蛋白(GLUT)1表达的情况下，明显减少葡萄糖积聚。也有动物实验证实：缬沙坦能够有效的改善糖尿病鼠视网膜的病理性血管，**20另外多项研究也表明，RAS阻滞剂能够有效的降低糖尿病患者患DR的风险，这种作用并不依赖于其降血压功能。其中坎地沙坦治疗糖尿病视网膜病变试验是第一项评估坎地沙坦对DR发病和进展的大规模国际性研究项目,共纳入30个国家、309家医疗中心的5231例糖尿病患者。结果显示,坎地沙坦可使DR发生率降低18%;使其进展危险降低13%。重要的是,与安慰剂组相比,能使视网膜病变逆转的几率增加34%。表明,坎地沙坦对糖尿病患者视网膜病变具有有益作用。因此，此类药物拥有较好的临床前景，大规模的临床新药正在研发中。****22PKC能够介导细胞内部的信号转导途径，使目的蛋白磷酸化，发挥生物学效应。DAG是此酶的-种激活剂。血糖升高时，细胞内DAG浓度大量增加，此时PKCR在视网膜中处于高水平，其活性增加后，可能通过引起组织缺氧，导致VEGF表达增加，进而引起血管内皮细胞增殖，导致新生血管形成，促使血-视网膜屏障破坏，引起黄斑水肿**23礼来公司开发的甲磺酸水合物Ruboxistaurin是一种PKCβ的特异性抑制剂，该药物对血糖无影响，预防并逆转糖尿病动物模型微血管异常，阻断视网膜缺血相关的新生血管形成，抑制血管收缩，阻止鼠视网膜白细胞附壁的增加，而且使视网膜血流速度加快，抑制糖尿病鼠的氧化应激反应**24有试验随机选择了685名糖尿病患者，并做了34个月的随访，发现口服Ruboxistaurin可以有效减轻DR患者的视力下降和黄斑水肿。发布于第66届美国糖尿病协会年度学术会议的2项Ⅲ期临床试验汇总分析表明，（PKC）β抑制剂Ruboxistaurin可以减少糖尿病性视网膜病变引起的视力丧失。与安慰剂相比，在3年时间内显著地将糖尿病患者发生持续性中度视力丧失的风险降低了41%****26生长抑素几乎可以抑制体内所有的内分泌和外分泌活动，可以抑制多种细胞的生长。生长抑素类似物奥曲肽对人体多种内分泌激素的分泌具有很强的抑制作用，有实验观察到缺氧状态下，奥曲肽能调节牛视网膜内皮细胞对VEGF、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子和转化生长因子的增殖反应，干预生长因子诱导的牛视网膜内皮细胞的增殖。**27临床研究发现，奥曲肽可以明显的改善DR患者的黄斑水肿，提高患者的视敏度，故可成为治疗DR的有效药物。其他生长抑素类似物如孛马杜林及奥曲肽微囊缓释剂也已开始应用于临床,此两种药物均属缓释药物,可避免重复或持续给药所带来的不便，具有良好的临床应用前景。****29基质细胞衍生因子可从骨髓中招募内皮祖细胞，增加血管细胞粘附分子的表达以促进内皮祖细胞的粘附，减少视网膜内皮细胞间跨膜蛋白的表达，以减弱内皮细胞间紧密连接，允许内皮祖细胞移行到缺血区域，从而促进新生血管的形成。**30研究发现，SDF1浓度与眼病的严重程度呈正相关,研究人员在诱导产生类似视网膜病变症状的鼠模型玻璃体内，注射SDF-1抗体，发现其可阻止对内皮祖细胞的招募，进而有效阻止视网膜前新生血管形成，为DR、黄斑水肿提供一个安全有效的治疗方法。**31抗炎药物?,研究较多的是阿司匹林和曲安奈得**32有研究报道，高剂量阿司匹林通过抑制TNF-α表达，能够减轻糖尿病鼠视网膜白细胞粘附、血视网膜屏障损害，并减少视网膜ICAM-1表达,从而减轻视网膜炎症,但另有研究表明，每日服用阿司匹林既不能增加也不能减少人类糖尿病性视网膜病变的发生和发展，同时与糖尿病患者玻璃体出血或黄斑水肿增加也无关。但阿司匹林与其他抗炎药物对DR的作用仍是目前研究的一个方面。**33曲安奈得为长效糖皮质激素，局部注射吸收缓慢，在血管内停留时间长，作用持久。有人通过对12名DR患者的玻璃体内注射曲安奈得，随访3～7个月后测量其黄斑厚度，结果发现曲安奈得可以明显减轻患者的黄斑水肿。患有严重的糖尿病性视网膜病变的患者行全网膜激光光凝术后往往会出现黄斑水肿、视力下降，Tenons囊下注射曲安奈得可以明显地减轻光凝术后患者的黄斑水肿和视力下降。****35糖代谢异常调节药物主要有：?晚期糖基化终末产物(AGEs)抑制剂醛糖还原酶抑制剂(ARI)抗氧化剂及及他汀类药物**36慢性高血糖引起机体蛋白质非酶糖化所形成的糖基化终末产物大量堆积,使视网膜毛细血管阻塞，影响血管通透性，改变视网膜血流动力学并导致周细胞死亡，最终引起DR。**37抑制糖基化终末产物形成