第十章遗传药理学与临床.pptVIP

第十章遗传药理学与临床合理用药第一节概述一、遗传药理学的定义及相关概念遗传药理学（pharmacogenetics）:又称药理遗传学，它是研究机体遗传因素（DNA序列变异）对药物作用（药效学和药动学）影响的学科，是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科地位：是引起药物作用的个体差异主要原因PHARMACOGENETICS–遗传药理学研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差异的决定因素。PHARMACOGENOMICS–药物基因组学它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，即研究基因本身及其突变体整体上对不同个体药物作用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用能药，提高用药的安全性和有效性。遗传药理学起源及发展：起源：19世纪后叶至20世纪初，Guenot和Garrod提出遗传物质在体内药物转化中起决定性作用。认为：外源物质由酶参与转化，遗传物质与药物转化酶密切相关，缺省基因的遗传引起某些酶的缺失，从而导致白化病等先天性代谢缺陷疾病正式形成：20世纪50年代，Motulsky和Vogel正式将遗传药理学作为一门药理学分支提出来1959年Vogel首先使用“遗传药理学”这一名词里程碑工作1956，Carson等发现对伯氨喹敏感者G6PD缺乏---药代动力学方面1957，Kalow证实对琥珀胆碱反应异常是胆碱酯酶的亲和力异常所致---药效学方面1960，Evans等发现了异烟肼代谢率的遗传差异1962，Kalow发表了遗传药理学的专著2000，人类基因组项目完成，推动了遗传药理学发展(1)表型（phenotype）:外在的特征（形状）称为表型。药物代谢动力学中的表型，主要指机体对药物的代谢能力，可分为四种类型：弱代谢者（PM）、中代谢者（IM）、强代谢者（EM）和超强代谢者（UM）(2)基因型（genotype）：个体所拥有的一对等位位点的类型。即控制某一性状的基因组合。(3)多态性（polymorphism）：自然界中同种生物群体某些特征存在2种以上变异型的现象。(4)单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）：指DNA序列上发生的单个核苷酸碱基之间的变异，在人群中变异发生频率≥1%。(5)单体型（haplotype）：又称“单倍型”。位于同一染色体上某一区域的一组相关联的SNP等位位点。遗传药理学的任务：从生物化学、药理学、遗传学和基因组学多学科研究与药物反应有关的蛋白质和相关基因；运用基因组顺序和顺序变异的信息来阐明遗传因素如何造成机体对药物反应个体差异遗传药理学的研究内容：机体对药物反应与药物敏感性个体差异的遗传机制（遗传药效学）药代动力学个体差异的遗传机制（遗传药代学）药物对基因的影响(致癌、致畸)，药物不良反应的遗传机制（遗传毒理学）药物遗传性异常反应的预测及表型的测定（基因定型）5.寻找基因治疗的靶点和遗传病的药物开发（单个突变点或者几个点的连锁组合）6.利用基因组信息解释疾病家族遗传的遗传学机制和流行病学特点（流行病学角度）7.阐明参与药物代谢或药物反应的基因变异后对某些疾病（如肿瘤）起因发展有何影响（病理学角度）8.环境因素对药物作用有影响，解释其中的遗传学机制（环境改变基因，基因变化，药物作用特点发生改变）遗传药理学的研究方法（自学）临床观察全身麻醉药引起体温升高琥珀胆碱引起长时间呼吸停止香豆素类抗凝血药的耐受性双生子法(twinmethod)单卵双生（重在测定环境对药物的影响）二卵双生(重在测定遗传对药物的影响)3.系谱研究（familystudy）4.群体研究5.组织和细胞水平研究6.分子生物学研究将分子生物学技术与遗传药理学结合DNA限制性内切酶、PCR、DNA重组等遗传药理学在临床药治疗个体化中的作用

p1461.针对病人基因型选择合适的药物CYP2D6PM型选择吗啡而不用可待因2.指导同类药品的合理选用：尽量选用较少依赖基因多态性的药物3.指导合并用药的选药尽量使每个药物代谢酶不受诱导或者抑制的药物4.针对病人的基因型选择个体化剂量CYP2C9PM型华法林为野生型剂量的1/75.阐述药物代谢酶基因变异与某