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RANKL信号通路在糖代谢中的研究进展

【提要】ＲＡＮＫＬ/ＲＡＮＫ/ＯＰＧ信号通路是维持骨吸收和骨形成平衡的重

要信号轴，近年来研究发现此信号通路不仅分布于骨骼，还分布于肝脏、肌肉、

脂肪组织、胰腺等可能影响糖代谢的组织中，阻断ＲＡＮＫＬ/ＲＡＮＫ/ＯＰＧ

信号通路可能保护胰岛β细胞功能，其次，ＲＡＮＫＬ可通过诱导米色脂肪细胞

分化、增加能量消耗来改善胰岛素抵抗。目前，ＲＡＮＫＬ对糖代谢的调节作用

仍存在争议，本文就现有的研究结果作一综述，为使用ＲＡＮＫＬ抑制剂治疗糖

尿病合并骨质疏松症提供参考依据。

【关键词】ＲＡＮＫＬ；糖尿病；葡萄糖代谢；胰岛素抵抗；机制

２型糖尿病(ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２Ｄ

Ｍ)是胰岛素分泌缺陷或胰岛素抵抗所引发的内分泌代谢紊乱症候群，严重威胁

着人类健康。据统计，２０２１年全球２０~７９岁的糖尿病患者的患病率约为

１０.５％(５.３６６亿人)，２０４５年预计上升超７亿人，在严重影响患者生

活质量的同时也加重财政负担[１]。Ｔ２ＤＭ的发病机制非常复杂，涉及遗传学、

微生物群、免疫、环境及肠道黏膜屏障等多个方面，确切的发病机制尚未被完全

揭示，近年来研究发现骨也是糖稳态调节的重要器官之一[２-３]。研究表明Ｔ

２ＤＭ和骨质疏松症之间存在着共同的发病机制，抗骨质疏松症药物在调节骨平

衡的同时影响着血糖水平。因此，作为维持骨吸收和骨形成平衡重要信号通路的

ＮＦ-κＢ受体活化因子配体(ｒｅｃｅｐｔｏｔｉｖａｔｏｒｏｆＮＦ-κＢ

ｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ)/ＮＦ-κＢ受体激活因子(ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆＮＦ-κＢ，ＲＡＮＫ)/骨保护素(ｏｓｔｅｏｐｒ

ｏｔｅｇｅｒｉｎ，ＯＰＧ)对糖代谢的调节作用尤其引人关注，本文就近年来

ＲＡＮＫＬ信号通路在糖代谢机制中的研究进展作一综述，以期为骨质疏松合并

糖代谢异常患者临床治疗提供新的见解。

一、ＲＡＮＫＬ/ＲＡＮＫ/ＯＰＧ信号通路

ＲＡＮＫＬ属于肿瘤坏死因子超家族，是一种由成骨细胞产生的破骨细胞分

化因子。ＲＡＮＫ也属于肿瘤坏死因子受体超家族，是一种Ⅰ型跨膜蛋白受体

[３]。成骨细胞、骨髓基质细胞、激活的Ｔ淋巴细胞表达ＲＡＮＫＬ，与破骨细

胞前体细胞或成熟破骨细胞表面上的ＲＡＮＫ结合后，增强肿瘤坏死因子受体相

关因子６(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ-ａ

ｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃｔｏｒ，ＴＲＡＦ６)表达，进而激活相关信号通

路，包括ＮＦ-κＢ和丝裂原活化蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ-ａｃｔｉｖａｔｅ

ｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ)，促进破骨细胞分化和骨吸收

[４]。ＯＰＧ是一种主要由成骨细胞产生的可溶性糖蛋白，属于分泌型诱饵受体，

与ＲＡＮＫＬ结合，通过抑制ＲＡＮＫＬ与ＲＡＮＫ的结合阻断破骨细胞生成

[５]。骨重塑取决于成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收之间的动态平衡，Ｒ

ＡＮＫＬ/ＲＡＮＫ/ＯＰＧ信号轴是这一过程的重要调节通路[６]。这一通路除

在免疫细胞和骨骼细胞中被描述外，在许多与糖代谢有关的组织中也很活跃，如

肝细胞、胰岛β细胞等[７]。

二、ＲＡＮＫＬ/ＲＡＮＫ/ＯＰＧ信号通路对糖代谢的有利影响

１.ＲＡＮＫＬ改善脂肪组织的胰岛素抵抗:脂肪组织包括白色脂肪组织(Ｗ

ＡＴ)和棕色脂肪组织(ＢＡＴ)，ＷＡＴ主要功能为储存能量，而ＢＡＴ将能量

以热量形式耗散以进行体温调节。ＷＡＴ有能力分化成一种具有ＢＡＴ特征的脂

肪组织，称为米色脂肪组织，这一过程称为ＷＡＴ褐变[８]。米色脂肪细胞在受

到药物作用或低温等刺激后可能会获得与棕色脂肪细胞类似的解偶联蛋白１(ｕ

ｎｃｏｕｐｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１，ＵＣＰ１)介导的生热表型，进而有

助于增加能量消耗，改善代谢紊乱[９]。敲除ＵＣＰ１的雌性小鼠出现糖耐量异

常、炎症相关基因上调、肝脏脂肪变性、免疫细胞浸润和氧化应激等表现[１０]。

Ｆｌáｖｉａ等[１１]以ＯＰＧ敲除的８周龄雄性小鼠为研究对象，接受正常饮

食或高脂饮食３个月后，与野生型小鼠相比，敲除ＯＰＧ小鼠的组织学分析显示

皮下白色脂肪组织发生褐变，ＵＣＰ１基因表达增加，炎性细胞因子显著减少，

骨钙素和脂联素水平升高，研究表明ＲＡＮＫＬ可诱导前脂肪细胞向米色脂肪细

胞分化，从而对抗高脂肪饮食诱导的体重增加并增加胰岛素敏感性，有利于葡萄

糖代谢；另外，高水平的ＯＰＧ有可能会阻止ＲＡＮＫＬ刺激米色脂肪细胞分化，

并损害糖代谢。

２.神经肽Ｙ:神经肽Ｙ(ｎｅｕｒ