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帕金森病的研究进展及展望

帕金森病(Parkinson′sdisease,PD)是一种以黑质纹状体通路的退变为

主要特征的神经系统退行性疾病。多发于中老年人,在50岁以上人群的发病率

约为1%,显著降低了生命质量和预期寿命,社会危害很大。主要的临床特征包

括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常等,以中脑黑质致密区多巴胺

能神经元进行性缺失并伴有Lewy小体生成为主要病理特征。

PD的发病可能与遗传因素、环境因素、线粒体功能障碍与氧化应激过度、

年龄老化、细胞凋亡、个人生活习惯、精神因素等诸多因素有关,但具体机制仍

不明确。

1遗传因素上存在个体选择性

自英国医师JamesParkinson在1817年首次描述PD以来,遗传因素在PD发

生过程中的作用一直存在争议,直到1996年有科学家在一个意大利家族中发现

了致病基因α2突触核蛋白,继之又有科学家在日本发现另一致病基因Parkin,

遗传因素在PD发病中所起的作用才得到肯定。研究提示,约10%的PD患者有家

族史,呈不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗传,其余为散发性PD。

Holthoff等[1]报道了7对双胞胎中,不仅PD的所有双胞胎的氟多巴再摄取

异常,而且临床正常的所有异性双胞胎再摄取也异常,提示PD在临床上存在明

显的异质性,这一事实提示PD病因和遗传的异质性,即不同个体对PD的易感性可

不相同,不同个体接触相同的一种或多种环境毒素后,其结果亦非一致,提示可能

存在着一种个体选择性。Dick等[2]研究提示,谷胱甘肽转移酶M1基因缺陷将

增加暴露于溶媒环境时的PD发病风险,提示遗传和环境因素共同参与PD的发病。

目前,研究已发现PARK1210等10个染色体定位以孟德尔遗传方式与PD连锁,

其中5个涉及常染色体显性(autosomaldominant,AD)遗传,4个以常染色

体隐性(autosomalrecessive,AR)遗传方式传递,1个可能属于晚发性散发

PD。在这些染色体定位中有4个基因已被克隆:Asynuclein基因、parkin基因、

DJ21基因和UCH2L1基因。对于大多数散发病例来讲,多数学者认为其原因是遗

传易感性与一种或多种环境因素的共同作用。

2环境因素是PD发病的危险因素

流行病学调查显示,长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学品等可能是PD

发病的危险因素。环境因素导致PD发病学说起源于1983年。20世纪80年代初,

在美国发现吸毒者误用12甲基242苯基21,2,3,62四氢吡啶

(12methyl242phenyl21,2,3,62tetrahydropyridine,MPTP)后产生特殊的临床

症状与原发性PD极为相似。随后发现,MPTP制备的动物模型与应用MPTP造成PD

的患者,在某些病理变化、生化改变和药物治疗反应与原发性PD患者的表现十分

相似,但在病理上未发现典型Lewy小体,病程少见呈进展性特征[3]。Wang等研

究表明,12甲基242苯基吡啶离子(12methyl242phenylpyridinium,MPP+)诱

导神经毒性的潜在机制为多元通路,包括细胞凋亡、氧化应激、铁结合、细胞代

谢和信号转导,且这种神经毒性与PD的发病有着共同的分子机制。MPTP本身不

具有毒性,而是一种毒素原,需经B型单胺氧化酶催化转变为MPP+,MPP+经DA重

摄取途径聚积在DA能神经元内,经主动运输进入线粒体,选择性抑制线粒体呼吸

链中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶Q还原酶(复合物Ñ)的活性,干扰ATP合

成,同时使得自由基生成增加,导致DA能神经元变性、死亡。

与MPP+结构相似的百草枯、代森锰、鱼藤酮及其他吡啶类物质,即MPTP样

物质,在农村用作除草剂、杀虫剂,均具有与MPTP相似的神经毒性作用。此外,

还发现在自然环境中存在着与诱发PD有关的异喹啉类化合物,它们广泛存在于

日常食物、动物体内及人体内,虽然现在还没有它们导致PD产生的直接证据,但

这类化合物的体外试验的毒性作用与鱼藤酮非常相似,提示环境因素不但可以通

过职业接触引发PD,而且也能通过饮食习惯的方式引发PD。其他与PD有关的环

境因素还有兴