胃癌分子分型研究进展.pptVIP

2014级马宇腾春季读书报告1923年德国病理学家Borrmann提出一种胃癌大体形态分型方法,称为Borrmann分型。主要根据癌瘤在黏膜面的形态特征和在胃壁内的浸润方式进行分类：I型(结节型),II型(溃疡局限型),III型(浸润溃疡型),IV型(弥漫浸润型)胃癌胃壁呈广泛增厚变硬,又称革囊胃。1965年Lauren根据胃癌的组织结构和生物学行为,将胃癌分为肠型和弥漫型,后来称为Lauren分型[2]。第一章节1990年WHO对胃癌组织分型进行修改,新的标准将胃癌分为上皮性肿瘤和类癌两类,上皮性肿瘤包括腺癌(乳头状腺癌、管状腺癌、低分化腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌)、鳞腺癌、未分化癌和不能分类癌。PARTONE然而这些分型系统临床意义小,均不能对临床个体化治疗提供有效治疗靶点,这使我们迫切的需要寻找一种新的分子分型方法,为胃癌个体化治疗靶向药物的筛选提供依据。最新的研究对295例胃癌进行综合性分子分析，提出了一种新的胃癌分子分型，将其分为四个亚型：EBV感染型；微卫星不稳定（MSI）型；基因组稳定（GS）型；染色体不稳定（CIN）型。该研究于2014年7月23日在《nature》在线发表，新发现的胃癌分子分型有助于胃癌个体化治疗靶向药物的筛选。mRNA、miRNA、外显子和全基因组序列EBV病毒阳性型(约占9%，胃底和胃体，男性)三、JAK2、CD274和PDCD1LG2扩增,多发生于EBV型JAK2——潜在治疗靶点；CD274编码免疫抑制蛋白PD-L1；PDCD1LG2编码免疫抑制蛋白PD-L2CD274扩增与EBV阳性淋巴样肿瘤中有PD-L1高表达相一致研究结果提示PD-L1/2拮抗剂和JAK2抑制剂可能对EBV型治疗有益一、EBV型中多有PIK3CA突变：EBV型80%，突变位点非常弥散二、EBV型ARID1A(55%)和BCOR(23%)突变,缺乏多见于CIN型的TP53突变-----------ARID1A和BCOR频发突变提示其编码蛋白拮抗剂均可能成为此型患者的新靶向治疗药物。MSI型（约占22%,好发于胃窦或幽门,多见于胃底和胃体，女性56%,初诊年龄偏高(中位年龄72岁))MSI型缺乏靶向基因扩增,但具有高频DNA突变率,未来的研究重点筛选出可靶向抑制肿瘤的特征性基因突变,探索相应靶向治疗策略MSI型中多有DNA超甲基化和高突变率1、MSI相关胃型特征性MLH1启动子的超甲基化可导致DNA错配修复蛋白MLH1沉默表达。2、由于DNA修复机制异常而导致DNA高突变率,包括多种能激活致癌信号蛋白的基因突变,如PIK3CA、ERBB3、ERBB2和EGFR突变----------MSI型结直肠癌中发现了BRAFV600E基因突变,并进一步研发出了相应的靶向药物,但在MSI型胃癌中并未发现该突变3、HotNet分析MSI型的基因突变：显示在I类组织相容性复合物基因中有相同的改变,包括B2M和HLA-B突变。-------这类突变可通过减少抗原呈递而导致肿瘤免疫逃逸。GS型多有CDH1突变(37%)、RHOA突变或RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象(CLDN18-ARHGAP融合)GS型(约占20%,初诊年龄偏低(中位年龄59岁),多属Lauren分型中的弥漫型73%)CLDN18-ARHGAP融合与RHOA突变不会同时出现,其在GS型中发生率共占62%。以上研究结果开启了全新的研究视角,有望为致死性较高的胃癌亚型带来新的治疗选择一、RHOA突变是GS型的特征性突变,RHOA的改变会导致肿瘤呈分散性生长并使细胞缺乏黏附性,这些均是弥漫型胃癌的标志。1例发生了密码子17突变5例样本发生了RHOAY42突变二、对频发性结构基因改变的分析进一步显示了GS型中RHO通路的重要性这些改变包括：2例发生于染色体间的CLDN18和ARHGAP26(GRAF)易位9例CLDN18-ARHGAP26融合,2例CLDN18-ARHGAP6(编码同源GAP)融合现象---（属意融合）--------潜在影响ARHGAP对RHOA通路的调节作用。同时,该融合现象也影响了CLDN18