肝脏异常者如何合理用药.pptVIP

药物毒性更强“增毒”CYP4501P450诱导剂（药）2P450抑制剂（药）3药物毒性减弱4药物毒性减弱P450诱导剂（药）1药物毒性更强2“减毒”CYP4503P450抑制剂（药）4特点：免疫“毒性”作用（1）不可预测性；仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；在实验动物模型上常无法复制；具有免疫异常的指征；可有肝外组织器官损害的表现。肝脏异常者如何合理用药上海第二军医大学长征医院缪晓辉2007.7内容肝脏药物代谢的过程肝损害病因及对肝脏的影响药物性肝损害的机制肝病患者如何合理用药一、肝脏药物代谢的过程肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？药物的代谢转化I相反应药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团：OH、-SH、-NH2、-COOH代谢产物通常无活性可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外II相反应进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸1相药酶—细胞色素P450(CYP450)01??CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶02?家族——例：CYP103?亚家族——例：CYP3A404?同功酶——例：CYP2C205?CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌06?人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细07胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等1相药酶—细胞色素P450(CYP450)?CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线1粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质2?参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A3?对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代4谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等5?P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，6羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱7氨、脱氢和脱卤素8?CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质?CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物?影响P450活性的因素：?食物、营养和环境?年龄、性别、内分泌?肝病，其他疾病?遗传因素?CYP450具有遗传多态性1相药酶—细胞色素P450(CYP450)2相药酶—结合反应酶?2相药酶的主要作用为结合反应?参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等?2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程?2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团?化学结合分高能力和低能力两组：高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等二、肝损害病因及对肝脏的影响常见肝损害的类型?病毒性肝损害?药物性肝损害?酒精性肝损害?自身免疫性肝损害?脂肪性肝炎?先天性肝损害?其他：胆道感染、全身感染、心功能不全、不明原因肝损害）肝损害后对肝脏的影响?凝血功能的影响?免疫功能的影响?药物代谢的影响?能量代谢的影响肝损害对药物代谢的影响添加标题?在各种肝病1相酶的表达量和活性下降绝添加标题不一添加标题对量添加标题?我们的研究发现：添加标题?不同肝病或病情严重程度对2相酶的影响添加标题?HBV感染者CYP3A4mRNA表达水平?添加标题?CYP3A4活性表达量减少添加标题?CYP3A4对睾酮的代谢活性下降添加标题误区：2相酶含量减少，需要补充“结合物质”nCYP3A4蛋白表达量正常组115.67±1.52HBV感染组103.04±1.63P值0.003HBV感染对人肝细胞色素P4503A4酶蛋白表达的影响肝脏细胞色素P450-3A4药物可的松阿霉素雌二醇吗叮晽长春新碱阿普唑伦芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡马西平克拉红霉素环孢霉素环磷酰胺…….感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性增加HBV感染对人肝CYP4503A4酶活性影响的临床意义抑制三、药物性肝损害的机制药物性肝损害的定义药物性肝病（druginucedliverdisease）