氧化应激应激.ppt

#*抑制NADPH氧化酶表达、?ROS产生抑制EC和SMCs表达致AS蛋白调节巨噬细胞-泡沫细胞形成和炎症反应，?AS病变?高胆固醇兔的血管壁白细胞聚集?TNF-α-介导的人冠状动脉EC凋亡PPAR-γ配体第31页,共36页，星期六，2024年，5月#*增加局部NO生物利用度抑制LDL氧化动物模型：糖尿病、高血脂改善内皮功能，减缓AS进展VitaminsE局限性对O2-、OH-、ONOO-无效作用限于亲脂环境需要协同抗氧化因子致氧化作用第32页,共36页，星期六，2024年，5月#*直接清除ROS(O2-、OH-、H2O2)增加局部NO生物利用度抑制NAD(P)H氧化酶活性抑制LDL氧化动物模型：糖尿病、高血脂改善内皮功能，减缓AS进展VitaminsC局限性直接清除O2-需要较高浓度(mM)致氧化作用第33页,共36页，星期六，2024年，5月#*5个阳性结果：显示主要联合终点获益CHAOS、SPACE、ASAP、Nurses’HealthStudy、移植物相关AS研究7个阴性结果：不降低与AS有关的终点事件HOPE、HPS、GISSI、ATBC、CARET、PQRST、PHS有关抗氧化维生素的12临床研究第34页,共36页，星期六，2024年，5月#*对药物的反应存在个体差异药物的最适剂量药物的类型：天然/合成？体内氧化还原反应更为复杂抗氧化剂本身的致氧化作用：健康志愿者补充vitaC表现出抗氧化和致氧化双重作用高剂量引起DNA损伤VitE、VitC无效的原因分析第35页,共36页，星期六，2024年，5月感谢大家观看第36页,共36页，星期六，2024年，5月#*#*#*#*氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时．自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，从而导致组织损伤.自由基的种类很多，与氧化应激密切相关的主要为活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)，#*#*体外研究明确地证实所有的血管细胞都产生ROS，并且ROS在这些细胞中介导多种生理功能。这些物质的短半衰期使它们成为理想的信号分子，但是这也使它们在复杂的生物系统内的测量变得困难。正常情况下，自由基反应对于机体防御机制是必要的，自由基的产生和清除保持平衡。但在某些病理情况下，体内自由基大大增加，同时，机体抗氧化防御能力下降，氧化能力大大超过抗氧化能力而发生氧化应激，从而直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性、DNA损害，最后导致细胞死亡或凋亡，组织损伤，疾病发生。ROS还可作为重要的细胞内信使，活化许多信号传导通路，间接导致组织和细胞的损伤。尽管明确详尽的LDL氧化应答机制尚不清楚，但脂质加氧酶(LOs)、髓过氧化物酶(MPO)、诱导型NO合酶(iNOS)、还原型辅酶II氧化酶（NADPHoxidases）因为都可在体外诱导LDL氧化并在动粥损害中表达出来，所以都被认为是有可能参与氧化。#*#*这是低密度脂蛋白（LDL）。LDL表层的多不饱和脂肪酸很容易被血浆中存在氧离子（O2-）和过氧化离子（O2-）氧化，发生双链断裂，并与LDL表层的载脂蛋白B（ApoB）交联形成一种叫共轭双烯的物质，由于共轭双烯的存在使得LDL表层结构发生了变化，形成了氧化修饰的LDL，即ox-LDL，而这种修饰的直接结果就是导致ox-LDL对巨噬细胞表面的清道夫受体AI（SR-A）产生了极强的亲和力。#*#*这部分是血管管腔，这是内皮细胞，这是内膜部分。首先，单核细胞在血管VCAM-1和细胞间ICAM-1的作用下，粘附到血管内皮上；然后，单核细胞在单核细胞趋化蛋白-1的介导下，穿越血管内皮细胞，进入血管内膜，并衍化成巨噬细胞；另一方面，高脂血症，主要是LDL-C升高，被氧化修饰后形成ox-LDL，由于我们刚才我们所讲的ox-LDL对巨噬细胞表面SR-A的极强亲和力，所以ox-LDL被迅速摄取到巨噬细胞内；巨噬细胞吞噬了ox-LDL后，增殖退化形成泡沫细胞；同时由于ox-LDL具有很强的细胞的毒作用，使得巨噬细胞产生大量细胞因子和炎性介质，这些细胞因子和炎性介质反过来又刺激和加重了单核-巨噬细胞的粘附-穿越-摄取-分泌-增殖-退化的过程，形成恶性循环，泡沫细胞大量堆积，形成动脉粥样硬化斑块。动脉粥样硬化斑块表面有纤维帽，在基质金属蛋白酶（MMPS）作用下，纤维帽可破裂，红细胞或血小板粘附在破裂的斑块表面，形成红血栓或白血栓。#