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精准医学与结核病临床诊治

上海市公共卫生临床中心结核科

刘旭晖卢水华

结核菌无疑是达尔文进化论的成功实践者，在千万年的适应性进化过程中获

得了独特的生存能力。至今,人类尚无能力在世界范围内消灭结核病。为了达到

这个目的，我们需要从更深层次来认识我们的老对手，“精准医学”的出现给我们

提供了机遇。精准医学意味着我们对疾病的认识已经从“群体共性”进化到“个体

特性”的水平，它依靠的科学背景包括人类基因组学，数据科学，计算机信息技

术等，由此我们能从更宏观和更微观的角度来了解结核菌的发病模式、结核菌与

人类基因的相互关系以及结核菌株的突变耐药机制。本文将对精准医学在结核病

诊治领域的应用做探讨，希望抛砖引玉。

关键词：结核病诊断治疗精准医学

2011年，美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员

会共同发表《迈向精准医学：建立生物医学与疾病新分类学的知识网络》，这篇

报告提出了通过遗传关联研究和与临床医学紧密接轨，来实现人类疾病精准治疗

和有效预警。2015年1月20日，奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学

(PrecisionMedicine)”计划，呼吁美国要增加医学研究经费，推动个体化基因组学

研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制定个体医疗方案，随后正式推

出“精准医学计划”。从此，基因组生物学的研究领域升华到精准医学的境界。简

单来说，“精准医学”就是指根据每个病人的个人特征量体裁衣式地制定个体化治

疗方案，不仅代表了医疗形式的发展潮流，更代表了医学“生产力”的发展和突破。

作为后基因组时代的必然产物，精准医学的发展离不开其生长的土壤：基因组学

的发展，数据科学的突破，计算机及网络技术的快速进步。

结核菌无疑是达尔文进化论的成功实践者，在千万年的适应性进化过程中获

得了独特的生存能力。至今,人类尚无能力在世界范围内消灭结核病。为了达到

这个目的，我们需要从更深层次来认识我们的老对手。狭义上的“精准医学”为解

决癌症及基因病而生，主要研究人体基因组的变化。而结核病与癌症不同，这是

一种细菌导致的传染性疾病，大部分患者的基因状态对于发病及预后的意义并不

是决定性的，公共卫生防控以及病原学的检测往往有更重要的意义。现阶段我国

结核病病人中病原学依据仅占30%左右，从循证医学角度来看，诊断水平低于艾

滋病、肝炎、疟疾等传染病，现实很骨感，然而这并不代表结核病诊疗和控制无

法踏上新时代的帆船，结核病学从以下几个方面正在快速发展自己的“精准医学

之路”：1、结核病易感基因的筛查和干预；2.早期结核病的精确预测和大数据的

应用；3.病原菌的精确分型与细菌的基因组学研究；4.药物的人体适应性检测。

一、易感基因与发病

已有足够多的证据表明固有免疫系统的工作状态很大程度上决定了机体是

否易感结核病。因此，与固有免疫通路相关的基因多态性是决定机体是否易感的

关键因素。通过基因组测序及人群对照分析，已发现超过30个基因位点与结核

发病有确切关系，相关的研究文献数以千计。这些基因编码的区域包括巨噬细胞

受体：如甘露糖受体基因（MR，CD206），树突状细胞特异性细胞间黏附分子

-3结合非整合素因子（DC-SIGN,CD209），树突状细胞相关性C型植物血凝

素1（Dectin-1）；可溶性C型凝集素：如表面活性蛋白A（SP-A），甘露糖结

合凝集素（MBL）；吞噬因子，如肿瘤坏死因子（TNF），白介素1β（IL-1β），

白介素6，白介素10；趋化因子：如白介素8，单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）；

固有免疫分子：如诱导型一氧化氮合酶（iNOS）溶质载体蛋白11AC（SLC11A1）。

尽管众多研究表明了基因位点与结核易感性的关系，但还没有一种相关性研

究达到临床实用价值。原因之一在于这种对结核易感性的影响是多基因的联合作

用结果，不仅受到基因多态性影响，也受到基因与基因之间的影响。如果将单基

因分析扩展到多基因联合分析，工作量将成指数增长。此外，目前对结核易感性

基因多态性的研究还仅仅局限在结核病本身，并没有充分考虑到机体的整体调节

机制。在人类族群面临进化选择压力时，某些基因的表达可能不利于减少结核感

染，但却有利于族群的适应和延续。比如女性怀孕期间