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临床前药物代谢动力学研究指导原则（动物）

临床前药物代谢动力学研究指导原则

一、研究目的及内容

临床前进行药物动力学研究，日的在于了解新药在动物体内动态

变化的规律及特点，给临床合理用药提供参考；其内容包括药物的吸

收、分布、排泄、蛋白结合等。根据数学模型，求算重要的药物动力

学参数。

二、动物选择与注意事项

必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、免、豚鼠、

狗等。首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。尽

量在清醒状态下进行。动物进实验室应饲养3—5天再开始实验。给药

途径要选择拟在临床上用的途径(如有特殊情况加以说明)。

三、药物在生物样品中的分离与测定

要建立一个灵敏、特异、重现性好的测定方法。

(一)灵敏度：

一般以ng(或ug)／ml(g)生物样品表示。

度，或能检测出Cmax的1／10浓度。

(二)特异性：

必须证明所测药物为原形药或其代谢产物。

(三)重现性：

用cv％表示药物加入生物样品中反复测定的变异系数，在实际所

用标准曲线(至少四个浓度)范围内，日内变异系数争取达到5％以内，

但不能超过10％。(四)标准曲线及回收率：

1．要指明药物的化学纯度。

2．要进行药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆等中的标准曲线，

每条标准曲线在应用浓度范围内，最少包含四个药物浓度；并指出其

相关系数。要注意不同组织的空白干扰及回收率可能不同。

3．在所测浓度范围内，药物自生物样品的回收率不低于70％。

(如有特殊情况，请加以说明。)

(五)分离及测定：

1.根据实验室条件，首选先进的HPLC、HPTLC、GC等分离方法，

以及可见光、紫外光、荧光等测定方法。

2．用放射性核素标记药物，在用前要进行纯度检查，放化纯度要

＞95％。定位标记要指明标记位置。尽量不用以曝射法法制备的非定

位3H标记物。

3．放射免疫法和酶标免疫法具有—定持异性，灵敏度高，但原药

与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应，需提供证据，说明其特异

性。

4．生物检定法常能反映药效学本质．一般特异性较差，最好用特

异性好的方法予以对比、证明，否则要加以说明。

四、药物动力学参数测定

(一)血药浓度一时间曲线(药一时曲线)：

1．给药后取血时间应注意到下列三个时相的时间点分布。光做项

试，摸索各自范围。

静脉注射：分布相、平衡相相消除相。血管外给药，吸收相、平

衡相和消除相。在有限取血次数下，为提高参数计算的可靠性，取血

样至少7—9次。其时间点分布尽可能靠近平衡相1—2次，其前相(分

布相或吸收相)2—3次，消除相4—6次。实验观察期不要小于3个半

衰期(如有特殊情况，请加以说明)。

2．口服给药，一般在给药前12h拿去动物饲料。研究口服给药，

不宜选用免和反刍动物如羊等。

3．最好从同一动物多次采样，尽量避免用多只动物合并样本。多

只动物合并样品应相应增加动物数。每个时间点应有3—5只动物数据。

如用狗、猴等大动物．同一动物多次采样，亦不得少于3只动物数据。

4．剂量选择：在有效安全剂量范围内，要选择三种剂量。

(二)药一时曲线及数据处理：

1．要提出描述血一药时程的数学表达式，并确定其参数，对线性

房室模型，一般提供：

静脉注射：t1/2a、t1/2b、K12、K21、K10、Vd、CL、AUC

血管外给药：Ka、t1/2a、CL、Vd、AUC、tmax、Cmax

如以上数据无法提供，应说明原因。

非线性过程常以MichaelM—Menten式表达，要提供Vm及Km

值。

2．在做了静脉及口服给药后，可计算原料药的生物利用度。

3．如用电子计算机处理数据，应指出所用程序名称。

(三)实验报告材料必须包括：

1．每只动物、每个时间点的原始数据、均数及标准误或标准差。

2．比较曲