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铁调素和铁相关神经退行性疾病

马娟;张法丽;钱忠明

【摘要】脑铁异常增高至少是部分神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病和帕金森病

等发生的一个起因.铁调素通过与膜铁转运蛋白1(ferroportin1,Fpn1)结合,导致其

内吞和降解,抑制十二指肠铁吸收和巨噬细胞铁的释放,调节机体铁稳态.因此,铁调素

(hepcidin)是这些疾病药物干预的一个新靶点.在所有与铁相关的神经退行性疾病

中,将铁恢复至正常水平或阻止脑铁增加是一种潜在的治疗策略.最近研究表明,脑中

铁调素水平升高可抑制血脑屏障、神经元和星形胶质细胞中铁转运蛋白的表达,进

而显著降低脑铁含量.该综述主要讨论铁调素在脑中的表达调控作用及其在疾病中

潜在的治疗作用,为疾病的预防和治疗提供新的策略.

【期刊名称】《神经药理学报》

【年(卷),期】2018(008)001

【总页数】7页(P16-22)

【关键词】脑铁代谢;神经退行性疾病;铁调素

【作者】马娟;张法丽;钱忠明

【作者单位】复旦大学药学院,上海,201203,中国;复旦大学药学院,上海,201203,中

国;复旦大学药学院,上海,201203,中国

【正文语种】中文

【中图分类】R964

1前言

铁调素（hepcidin）是2000年发现的，主要由肝脏分泌产生的一种肽类激素［1-

3］。现今，已经证实铁调素多肽除了在宿主防御和炎症中起着重要作用外，还是

系统铁稳态的主要调节激素。铁调素表达异常是几种常见铁代谢紊乱疾病的原因之

一，包括遗传性血色病、铁过载性贫血症、缺铁性贫血、自身免疫系统疾病、癌症

和慢性肾脏疾病等［4-5］。铁调素通过结合膜铁转运蛋白1（ferroportin1，

Fpn1）并将其内化降解，进而控制小肠铁吸收、肝脏铁储存和巨噬细胞对铁的再

循环过程，以维持机体铁稳态［6-7］。

神经退行性疾病包括帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）、阿尔茨海默症

（Alzheimer’sdisease，AD）和亨廷顿病（Huntington’sdisease，HD）等

是一类进行性发展的神经退行性疾病，严重威胁着人类的身体健康和生活质量。到

目前为止，还没有治愈这类疾病的方法。然而许多研究证实某些神经退行性疾病包

括PD、AD和HD患者病变脑区铁异常升高［8-10］。因此，降低脑铁可能成为

治疗这些疾病的一个新策略。

因此，铁调素作为治疗这类铁代谢疾病的新靶点，与之相关的多种试剂，包括铁调

素抗体、激动剂或拮抗剂、细胞因子受体的抗体和调节铁调素表达的小分子等目前

正在研发中［11］。最近，已有大量综述介绍了铁调素靶向治疗研究的最新进展

［7，12-16］和铁调素在铁稳态系统中的关键作用的最新认识［6，17-25］。

本综述将重点讨论铁调素在脑中的表达情况、调控作用及其在神经退行性疾病中潜

在的治疗前景。

2铁调素的表达及其在脑中的调控作用

2.1铁调素在脑中的分布及表达

Zechel等［26］证实了铁调素mRNA在不同的脑区域广泛表达，包括成年

C57/BL6小鼠中枢或周围神经系统的嗅球、皮层、海马、杏仁核、丘脑、下丘脑、

中脑、小脑、脑桥、脊髓、背根神经节的神经元以及GFAP阳性神经胶质细胞。

此后，在雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠［27-28］和九周龄BALB/c小鼠的

脑中也已经证实了铁调素mRNA的广泛分布［29］。Raha-Chowdhury等［30］

通过免疫组织化学也证实了铁调素蛋白主要存在在血管内皮和正常大鼠脑内的脉络

丛和周皮细胞中。在小鼠［29］和SD大鼠［28］的大脑皮层、海马和纹状体中，

发现铁调素mRNA水平随着年龄增加而增加。

在人脑中，2006年Clardy等人［31］在不宁腿综合征研究中，首先证实黑质和

壳核中有铁调素的表达。Hänninen等［32］报道，铁调素mRNA在大脑很多

区域中均有表达，包括皮质、海马、丘脑、小脑以及延髓等，在皮质和丘脑中表达

量最高。Raha等［33］通过免疫组织化学证明铁调素广泛分布在正常人脑中，

并且与神经元和星形胶质细胞中Fpn1共定位。还发现，AD大脑的海马裂解物中，

铁调素和Fpn1的蛋白质表达水平显著降低。以上这些结果