中枢递质和心血管活动.ppt

010203045-HT受体分为7大类14种亚型。其中除5-HT3受体属配体门控离子通道外，其余均属G蛋白偶联受体超家族。5-HT1受体激动剂对缺血性脑损伤有保护作用。5-HT1受体(5-HTR1)5-HTR1又可分为5-HT1A、1B、1D、1E、1F5种受体亚型。主要分布于与情感调节相关的边缘系统(海马的CA1神经元)、中缝背核等。5-HT2受体是一种兴奋性受体,主要分布于血管平滑肌、血小板及中枢运动神经核。该受体的激活可引起平滑肌收缩、血小板聚集、心率加快、神经元兴奋等。055-HT3受体分布在迷走神经背核与疑核。其拮抗剂可治疗抗肿瘤药化疗引起的呕吐、恶心。（一）5-HT受体（二）5-HT的心血管作用1、5－羟色胺与心血管疾病的关系1．1脑缺血时5-HT的变化脑缺血→细胞外液5-HT↑,表明缺血能使5-HT大量释放,其变化情况和DA类似。在局部脑缺血模型,因5-HT释放增多,致使脑实质5-HT含量降低。原因：脑缺血时,除单胺氧化酶活性降低,不能清除细胞外积聚的5-HT外，另外5-HT重摄取能力降低。5-HT能神经末梢对缺血的敏感性比DA能神经末梢更高,因而缺血后5-HT能神经元功能最先受损。有报道5-HT可破坏血脑屏障,所以不能排除部分5-HT来自体循环的可能性。5-HTR1激动剂对缺血性脑损伤有保护作用。与5-HTR1受体相反,5-HTR2转导机制与5-HTR1明显不同，主要与磷酸肌醇信号系统有关，激活后引起磷脂水解产生磷脂酰肌醇为第二信使，介导颅脑血管收缩、颅脑毛细血管通透性增加和血小板聚集。。鉴于两种受体截然相反的功能,应用5-HT1受体激动剂和5-HT2受体拮抗剂治疗脑缺血取得相同的效果。用5-HT1受体激动剂BayR1531,8-OH-DPAT均能保护沙土鼠海马迟发性神经元损伤；而5-HT2受体拮抗剂凯坦色林（Ketanserin)也有明显的保护作用。020103对脑血管及脑血流的影响:1．25-HT损伤神经元的作用机制缺血缺氧等因素破坏内皮屏障后,5-HT可直接进入平滑肌层,引起血管收缩。5-HT对小血管的这种舒张作用是内皮依赖的,即由内皮舒张因子介导。生理情况下,5-HT可引起大血管收缩,小血管扩张,但通常情况下脑血流量并无明显变化。5-HT受体广泛分布于脑血管,参与脑血流量的调节。5-HT还可与NA共同贮存于交感神经末梢,电刺激时两种介质同时释放,且5-HT可加强NA的缩血管反应。01给动物注射具有5-HT毒性作用的二甲安他非林,在损伤部位,血流量和葡萄糖利用率之间的相关性遭到破坏,表现为血流量不能满足能量代谢的需要。02用5-HT2受体阻滞剂可明显改善尾核和皮层血流量,减轻神经元损伤。035-HT可↑EAA对新皮层神经元的毒性反应,使EAA引起的兴奋性去极化幅度加强,并使细胞内a2+↑↑。045-HT可↑EAA对新皮层神经元的毒性反应,使EAA引起的兴奋性去极化幅度加强,并使细胞内Ca2+↑↑。5-HT可使EAA的神经毒性↑：在海马刺激5-HT2受体可激活磷脂酶A2,使花生四烯酸代谢加强。花生四烯酸代谢时有多种毒性产物,如TXA2、白三烯、自由基等均可造成损害反应,从而加重缺血性脑损伤。促进花生四烯酸代谢:5-HT的心血管作用复杂,iv数微克5-HT可引起血压的三相反应：短暂的BP↓，5-HT→5-HT3R→HR↓有关；持续数分钟BP↑，5-HT→5-HT2R→肾、肺等组织血管收缩有关；长时间的低血压，是骨骼肌血管舒张所致，需要血管内皮细胞的参与。5-HT的上述变化可能与靶器官的血流分配、5-HT受体各亚型的敏感性及受体亚型的偶联机制等因素有关。此外，5-HT激动血小板5-HT2受体，可引起血小板聚集。综上所述,脑缺血后脑组织的病理生理改变如脑血管痉挛、脑血流减少、葡萄糖消耗量增加、脑水肿、血脑屏障开放、兴奋性氨基酸、自由基等活性物质释放或毒性增加均与过量释放的单胺神经介质有关。01可以预见,随着对单胺递质研究的深入,其对脑缺血发病机理的揭示及临床治疗均具有重要的意义。03用单胺递质的受体拮抗剂进行实验治疗已取得不少进展。02GABA（γ-aminobutyricacid)受体GABA的心血管作用降血压作用GABA对脑缺血缺氧的保护作用 12五、GABA的心血管药理根据受体对激动剂及拮抗剂的敏感性,可将GABA受体主要分为A、B、C三个亚型。GABA与GABAA受体结合,引起突触后膜Cl-通道启开,产生IPSP,抑制神经元放电。其突