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缺氧与肝癌多药耐药的研究进展

【关键词】缺氧；肝癌；多药耐药

肿瘤细胞的多药耐药性(multipledrugresistance,MDR)是指

肿瘤细胞接触一种抗癌药物后,不仅对该药产生耐药性,对其他结构和

作用机制不同的多种抗肿瘤药物也可产生交叉耐药性。肝癌是临床常

见的对化疗不灵敏的恶性肿瘤,研究已证明多药耐药是肝癌化疗无效

或渐失效的要紧缘故。肝癌多药耐药产生存在多种机制，最近几年来，

已有大量文献对肝癌细胞缺氧与肝癌MDR的发生机制、临床意义等方

面展开了深切研究，本文就缺氧与肝癌多药耐药作一综述。

1肝癌多药耐药产生机制

肝癌的MDR产生机制复杂，要紧有以下几个方面：(1)P170糖蛋

白(P-gP)P-gP由7号染色体上的多药耐药基因1(Multidrug

ResistanceGenel，MDR1)编码的糖蛋白，它是一种相对分子量为

170KD、具有能量依托性“药泵”功能的跨膜糖蛋白，属于ABC转运蛋

白超家族成员，其能将细胞内带阳性电荷的亲脂类化疗药物逆浓度泵

至细胞外，使细胞内化疗药物达不到有效作用浓度而产生耐药性［1］。

(2)多药耐药相关蛋白(MRP)1992年，从人小细胞肺癌耐药细胞株

H69AR中克隆出MR基因，其编码的P190蛋白，即多药耐药相关蛋白

(MRP)，属ABC跨膜转运蛋白超家族的成员，可介导蒽环类抗生素、长

春生物碱、鬼臼乙叉甙等多种化疗药物自细胞内外排或改变药物在细

胞内的散布而致使MDR［2］。已经发觉，在对化疗不灵敏的肝癌等多

种恶性肿瘤患者体内及体外培育的多种不同组织来源的恶性肿瘤耐药

细胞株中，MRP基因或P190蛋白的表达升高［3］。Akan等［4］证明

N-乙酰半胱氨酸能够增加人类胚肾细胞(HEK293)及其转染全长MRP1

的293MRP细胞，而DL-Buthionine(S，R)-sulfoximine(BSO)能够

降低其效应，由于N-乙酰半胱氨酸是一种谷胱甘肽前体，BSO能够抑

制GSH的合成，说明MRP1耐药性的产生依托于GSH。MRP1能将带有

负电荷的药物泵出细胞；也参与胞质囊泡的运输，可引发细胞内药

物再散布，使重要的解决靶点(如核酶)的药物减少,形成MDR［5］。

(3)肺耐药蛋白(LRP)LRP是由位于.13.2基因编码的产物，第一发

觉于MDR的肺癌细胞株中，是一种管状结构的人类的穹隆体蛋白。LRP

要紧从胞核转运一些P.gP和MRP不能介导的药物如顺铂、卡铂、

烷化剂等到胞浆，改变细胞内的药物散布，使药物远离作用靶点，通

过核靶点屏蔽机制产生耐药［6］。(4)调亡与抗调亡机制失衡Bcl-2

家族是目前最受重视的调控细胞凋亡的基因家族。其家族可分为两大

类：凋亡抑制基因如Bcl-二、Bcl-xl、Bc1．W等和凋亡诱导基因如

bax、Bcl-XS、bad、bak等，这两类基因的彼此作用可调剂细胞的

凋亡，其中编码与耐药有关的是Bel-2。Markova研究发觉应用MDR

拮抗剂后显现Bcl-2的低水平表达。Perkings［7］等也发觉了在有

MDR的类急性白血病细胞中Bcl-2的过度表达。Klhler等在对119

例急性骨髓白血病的初期、后期医治对照中发觉Bcl-2的绝对转录

水平升高。

2肝癌细胞缺氧及其分子反映

局部微环境缺氧在许多实体瘤中是常见现象。肿瘤组织中的氧状

况取决于氧的供给、弥散及氧耗。缺氧主若是由于肿瘤生长迅速，氧

的消耗及弥散距离增加；而肿瘤血管往往异样增生、管壁萎陷、血流

淤滞、血供不足，因此使得肿瘤区域氧的供求失衡而相对缺氧。距毛

细血管一样远近的肿瘤组织较正常组织中氧浓度低10～100倍，当肿

瘤球体直径达到20