双抗行业系列报告(一)：从肿瘤到自免，TCE双抗迎来新机遇.pptx

从肿瘤到自免，TCE双抗迎来新机遇;双抗为抗体工程化产物，不同设计不同结构会带来不同的产品性能，因此双抗药物具有很强的非标属性，因此不能简单地用“赛道”或者靶点思维去推演，而必须是“产品”逻辑去比较。T细胞桥接器双抗(TCE)是目前应用最广泛的双特异性抗体作用机制，它可以同时结合肿瘤特异性相关抗原（TAAs）和T细胞受体（TCR）复合物的固定成分CD3发挥作用(CD3XTAA)。TCE双抗的优势在于可以通过CD3利用所有可用的T细胞，而不局限于肿瘤特异性T细胞。从作用机制上看，TCE与CRA-T极为相似。不同TAA可以作为CAR-T细胞的靶抗原，对CAR-T起定向作用。B细胞携带如CD19、CD20和BCMA等抗原，以及实体瘤细胞表达的HER2、EGFR、DLL3等，均同时有CAR-T/ADC/双抗管线在研。

血液瘤：TCE双抗已经在血液系统相关恶性肿瘤表现出强大的治疗效果，比如CD20/CD3格菲妥单抗治疗≥2L复发或难治性DLBCL患者CR率达50%，相比CAR-T疗法仍有低成本的优势。降低细胞因子的释放、更高缓解率、更长半衰期是目前新一代CD3双抗开发的重点。新型全人源CD19/CD3双抗：1）AZD0486是采用特殊表位的低亲和力CD3抗体，可减少细胞因子的释放，同时保留T细胞介导的强效细胞毒性，未观察到任何≥3级CRS或ICANS；2）CN201在结构上增加了Fc段，并且调节CD3端的亲和力减低CRS，在74名患者的安全数据集中完全没有神经毒性。

实体瘤：目前主要面临3项挑战：1）细胞因子释放综合征；2）肿瘤抗原脱靶造成毒性；3）肿瘤微环境的Ｔ细胞浸润不足及反向招募Ｔ细胞亚群。DLL3XCD3双抗Tarlatamab已于2024年5月获得了FDA的加速批准上市，用于治疗广泛期SCLC患者，成为TCE在实体瘤的首个突破。为了克服CD3双抗在实体瘤的靶向肿瘤外毒性问题，目前研发的主要方向是高表达高特异的TAA靶点（如EGFR、CLDN18.2）和前体药物给药。Januxtherapeutics采用遮蔽肽技术平台开发的PSMA/CD3双抗作为目前5线疗法甚至优于目前临床上的2线疗法，CRS和CRS相关不良事件主要限于第1周期和1/2级，展示出极具竞争力的PSA降低和药效的持久性。

自身免疫性疾病：TCE双抗能否实现深度的组织清除、长期用药是否会持续有效以及和免疫抑制剂联用是否会降低杀伤效力等，还需长期数据验

证。未来自免疾病可能面临CAR-T与TCE双抗长期共存，TCE双抗有“现货“、更安全、成本更低等优势。

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风险提示：临床失败风险、竞争格局恶化风险、销售不及预期风险。;? TCE双抗:目前主要获批治疗血液瘤，24年国产TCE双抗交易火热;;目前有超过200个双抗处于临床开发阶段，且超过50%已经推进到临床Ⅱ、Ⅲ期，甚至上市阶段。其中，73%治疗实体瘤，27%治疗血液瘤。实体瘤领域，45.1%是由双免疫检查点调节剂双抗组成，32.9%则属于TCE，血液瘤领域则TCE占比75%。

图表：超过200个双抗处于临床开发阶段，超过50%推进到临床Ⅱ期及以后 图表：实体瘤和血液瘤常见的TAA：组合种类多，形式复杂;图表：2019-2024年国产双抗交易首付款持续创新高;资料来源：中国生物工程杂志，《T细胞重定向双特异性抗体在肿瘤治疗中的挑战与应对策略》（秦晓静），华福证券研究所

资料来源：医药魔方，华福证券研究所;图表：DLL3靶点的不同技术路线在研情况;? TCE双抗:目前主要获批治疗血液瘤，24年国产TCE双抗交易火热;图表：基于BCMA针对MM细胞的多种免疫疗法作用机制;资料来源：NEnglJMed2024;391:408-421，2023ASCO，2022ASCO，华福证券研究所;弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一线治疗为CHOP联合利妥昔单抗（CD20单抗，至少有1/3发展为复发或难治性DLBCL。格菲妥单抗是一款靶向CD20和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白，治疗≥2L复发或难治性DLBCL成人患者，中位总生存期达25.5个月。CD19的表达在大多数B细胞肿瘤中高度保守，CD19CAR-T细胞疗法的长期随访数据显示治疗后30–40%的患者持续治愈，目前已成为复发或难治性DLBCL的人群首选。

图表：CD19/CD20靶点的三种技术路线治疗DLBCL或LBCL的数据对比（非头对头）;CD3较高的亲和力可导致双抗在尚未结合肿瘤细胞时就活化T细胞，诱发IFN-γ、IL-6、TNFα、IL-2、IL-2R和IL-8等细胞因子快速剧烈地释放，引发细