候选新药药代参数对新药研发的.ppt

生物系统如何处置药物分子

ü药效：药物对靶标作用的表现

ü毒性：药物对非靶标作用的表现

ü药代：机体对药物作用的表现

ü吸收（跨膜：皮肤、胃肠道、肝、肾、其他器官以及神经组织）

ü分布（转运体，结合，组织滞留）

ü代谢（活化、解毒）

ü消除（重吸收、排泄）

ü药物的化学性质（结构）能影响药动学参数

ü在的每一过程药物的结构可能被修饰

•1

药物发现和开发过程的

非临床研究的目的

•帮助确定候选化合物

•支持非临床安全性评价

•预测人体

•为安全性和临床研究选择（研发）剂型

•为临床研究合并用药提供排除标准

•3

药物发现阶段的研究

生物分析方法•代谢稳定性•犬•天大鼠毒性

•代谢物鉴定•不同剂量大鼠•不同剂量犬

•大鼠•通透性•代谢种属差异

•酶抑制•血浆蛋白结合•代谢酶确定

•时间依赖性抑制

•反应代谢产物

药物临床前开发阶段的研究

ü药动学：两个种属、三个单剂量灌胃组、一个静脉组、

一个多剂量灌胃组

ü组织分布和血浆蛋白结合（放射性同位素标记药物）

ü不同种属体外代谢稳定性（肝微粒体、肝细胞）

ü不同种属体外代谢差异（肝微粒体、肝细胞）

ü体内代谢研究

ü物质平衡（放射性同位素标记药物）

ü代谢酶的诱导和抑制试验

•5

发现阶段性质

药物动力学

在几种动物体内，具有低血浆清除率（≤）

优良的口服生物利用度（≥）

口服系统暴露与剂量正比例相关，且能反映毒性变化

代谢性质

主要人重组酶抑制：≥μ

诱导：μ利福平的诱导率

通过多个代谢途径清除，降低代谢酶多态性和药物药物相互

作用的风险

1500

)

11200

-

l

m

·

g

n

(

n

o900

i

t

aCYP2C9*3/*13

r

t

n

e

c

nCYP2C9*1heterozygotes

o600

c

a

m

sCYP2C9*1homozygotes

a

l

P300

0

06121824

Time(h)

•7

给药方式

•药物从给药部位进入体内测定部位的转运过程

•血管内给药：药物通过动脉或静脉直接进入血液循环系统

•血管外给药：药物通过间接途径进入血液循环系统

•给药方式

-口服：肠、肝脏首过代谢

-动脉内注射：无首过代谢

-静脉注射：避免肝首过代谢；有肺首过代谢

-肌内注射：避免肝首过代谢；有肺首过代谢

-腹腔注射：以门静脉为主要吸收途径，通过肝脏向全身组织分布

-皮下注射：药物发挥作用慢，可发挥长效作用

-皮内注射：一般作为皮肤诊断与过敏试验

-鞘内注射：克服血脑脊液屏障，使药物向脑内分布

•8

药动学曲线

C

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