药物制剂生产（高级）教学课件EWM18-2PPT：缓控释制剂制备.pptx

任务18.1工艺制备;1．掌握缓控释制剂的概念、特点、类型；包合物、脂质体和微球三种制剂新技术的概念、分类、特点、载体材料及制备工艺。

2．熟悉其他缓控释制剂种类的特点和常用载体材料。

3．了解缓控释制剂的处方设计。;【知识图谱】;18.1.1缓控释制剂的基础知识;（3）迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。肠溶制剂，系指在规定的酸性介质（pH1.0~3.0）中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂（pH7.5~8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放）。脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下一次或多次突然释放药物的制剂。;（4）微粒制剂也称微粒给药系统（microparticledrugdeliverysystem,MDDS），系指药物或与适宜载体（一般为生物可降解材料），经过一定的分散包埋技术制得具有一定粒径（微米级或纳米级）的微粒组成的固态、液态、半固态或气态药物制剂。;（5）靶向制剂系指采用载体将药物通过循环系统浓集于或接近靶器官、靶组织、靶细胞和细胞内特定结构的一类新制剂，可提高疗效、和/或降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。

;2.常用缓控释制剂载体辅料

;18.1.2缓控释制剂的设计;缓释、控释和迟释制剂的设计要依据药物的溶解性、pH对溶解度的影响、稳定性、药物吸收部位、吸收速率、首过效应、消除半衰期、药物最小有效浓度、最佳治疗浓度、最低毒性浓度及个体差异等，根据临床需要以及预期制剂的体内性能进行可行性评估及处方设计。药物在胃肠道不同部位的吸收特性以及制剂在肠道的滞留时间是影响口服吸收的重要因素。胃肠道不同部位的pH、表面积、膜通透性、分泌物、酶、水量等不同，在药物吸收过程中所起的作用可能有显著差异，因此，在研发前需充分了解药物在胃肠道的吸收部位或吸收窗，并在处方设计时考虑如何减小可能的个体差异。;口服缓释、控释和迟释制剂最常釆用的剂型为片剂和胶囊（填充缓释小丸或颗粒），其???剂型有缓释颗粒、缓释混悬剂等；常用的调释技术包括膜包衣技术、骨架技术、渗透泵技术、胃内滞留技术、生物黏附技术、离子交换技术等。应根据药物性质、临床用药特点、辅料、工艺设备等情况确定具体剂型，选择合适的调释技术和体外评价方法，进行处方与工艺的筛选与优化。在处方工艺设计和研究中，需要充分了解原料药与所用辅料的性质及彼此的相容性。;由于缓释、控释和迟释制剂的制备较普通制剂更加复杂，故需对制备工艺中可能影响产品质量的环节和工艺参数进行详细的考察，确定影响制剂质量的关键工艺因素以及关键工艺参数的范围。在小试和中试生产的过程中，根据各个环节对考察参数与质量的分析结果，进一步评价缓释、控释和迟释制剂的处方工艺是否适合大生产。对多批的小试、中试和工业生产规模的产品进行质量对比研究，验证工艺的可行性与合理性，保证在设定的条件下批间差异的可控。;18.1.3包合物制备;包合物形成与稳定性取决于主、客分子的立体结构和极性。客分子必须与主分子空穴形状、大小相适应。被包合的有机药物应符合下列条件之一：药物分子的原子数大于5；如具有稠环，稠环数应小于5；分子量100~400之间；水中溶解度小于10g/L，熔点低于250℃。无机药物大多不宜包合。包合物根据结构、性质及其形状可以分成管状、层状、笼状等。;2.包合材料;;;;;4.典型处方与制备工艺解析

【制法】

（1）称取处方量布洛芬置小烧杯中，加少量无水乙醇溶解。

（2）另取处方量羟丙基-β-环糊精置另外一个小烧杯中，加适量纯化水溶解。

（3）在40℃和500r/min的条件下，将布洛芬乙醇溶液缓慢加入到羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕后，继续搅拌直至白色沉淀析出，静置，0.45μm滤膜过滤，滤液冷冻干燥，即得。

【解析】

（1）本处方采用的是饱和水溶液法制备布洛芬羟丙基-β-环糊精包合物。

（2）布洛芬和羟丙基-β-环糊精的包合比一般为1:1（即摩尔数比），此时包合效率最高。

（3）包合温度、搅拌速度、包合时间均可以影响包合效率，可采用正交试验或者单因素试验进行优化。

;18.1.4脂质体制备;2.载体材料

类脂质膜的主要成分为磷脂和胆固醇，而磷脂与胆固醇亦是共同构成细胞膜的基础物质。由于结构上类似生物膜，故脂质体又被称为“人工生物膜”。磷脂具有两亲性，结构中含有一个磷酸基和一个季铵盐基，均为亲水性基团，另外还有两个较长的烃基为疏水链。胆固醇亦属于两亲性物质，其结构中亦具有疏水与亲水两种基团，其疏水性较亲水性强。形成脂质体时，磷脂分子的两条疏水链指向