LysoPC14_0通过ROS_TGF-β_SMAD信号通路促进肺纤维化发生的机制研究.pdf

摘要

特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF）是一种慢性、破坏性与年龄相

关且具有致命性的肺部疾病，每年可导致数百万人死亡，中位生存期2.5-3.5年。长期

以来，IPF一直被认为是由炎症引起的，但目前的研究证据表明，纤维化反应主要由肺

泡上皮细胞（alveolarepithelialcell,AECs）的异常激活驱使，异常活化的肺泡上皮细胞

分泌大量的促纤维化生长因子和细胞因子，引起间充质细胞发生迁移、增殖和活化，

又可作用于成纤维细胞，诱导其向肌成纤维细胞分化，促使细胞外基质（extracellular

matrix,ECM）合成增加，肺部结构受损。溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine,

lysoPC）是氧化损伤低密度脂蛋白（oxidativelydamagedlow-densitylipoprotein,ox-LDL)

的主要成分，主要来源于磷脂酶A2对磷脂的切割，也可由内皮脂肪酶和肝脂肪酶对

HDL-PC的裂解产生不饱和脂肪酸。不同来源和结构的lysoPC可能具有不同的生物学

效应，在疾病中发挥着不同的功能。因此，我们将对lysoPC14:0在肺纤维化发生过程

中的作用进行探究。

为探究lysoPC14:0在肺纤维化中的作用，对IPF患者的血清样本进行分析发现，

lysoPC14:0和16:0表达丰度在IPF患者血清学样本中显著升高。此外，对博来霉素损伤

后的A549细胞取其培养基进行高效液相质谱分析，相比于对照组，lysoPC16:0和14:0

在博来霉素损伤的A549培养基中表达丰度显著升高。所以，推测IPF患者肺泡上皮细

胞受损后分泌的lysoPC增多。多项研究报道，lysoPC16:0可促进肺部炎症的发生，但

lysoPC14:0在肺部相关疾病中的作用尚未完全阐明。因此，在体外，使用lysoPC14:0处

理肺成纤维细胞，通过cck-8、EdU、细胞划痕、WesternBlot、RT-qPCR、细胞免疫荧

光和细胞凝胶收缩等实验方法来探究其对成纤维细胞的作用，实验结果表明lysoPC可

促进肺成纤维细胞的增殖活化。为进一步阐明lysoPC对成纤维细胞的活化作用，小鼠

肺内灌注lysoPC，发现其肺部组织损伤严重，羟脯氨酸含量显著升高。进一步探究发

现lysoPC介导其成纤维细胞活化的机制是通过激活ROS激活了TGF-β/SMAD信号通

路。

综上所述，IPF患者血清中lysoPC表达丰度升高，可能是由于肺泡上皮细胞损伤后

的分泌增加，从而促进肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，加重肺纤维化的发生发展，

并且我们发现这种活化机制是通过ROS/TGF-β/SMAD信号通路起作用。本文不仅验证

了lysoPC14:0对成纤维细胞的影响，更进一步强调了脂质代谢在IPF发病机制中的作

用，为肺纤维化的治疗提供了新思路。

关键词：肺纤维化，溶血磷脂酰胆碱14:0，成纤维细胞，ROS，TGF-β/SMAD

ABSTRACT

Idiopathicpulmonaryfibrosisisanage-relatedlungdiseaseofunknownetiologythatkills

millionsofpeopleeachyearandisaserioushealthhazard.Thediseasehaslongbeenthought

tobecausedbyinflammation,butthecurrentbodyofevidencesuggeststhatthefibrotic

responseisdrivenbyabnormallyactivatedalveolarepithelialcells(AECs).Activatedalveolar

epithelialcellssecretedanumberoffibrogenicgrowthfactorsandcytokinesdriving