药物设计的基本原理和方法.ppt

八、通过组合化学获得

（ByCombinatorialChemistry）组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。01组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高通量筛选，大大地加速了先导化合物发现的速度。02九、其他新发展的方法

(NewMethodsfordrugdiscover)综合技术平台02反义寡核苷酸01对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化（LeadOptimization）。01p2502第二节?先导化合物的优化

（LeadOptimization）03先导化合物的优化可分为：传统的化学方法现代的方法:包括CADD和3D-QSAR（在第三章介绍）先导化合物优化的一般方法*01烷基链或环的结构改造02生物电子等排原理03前药原理04软药05硬药06孪药07定量构效关系研究一、烷基链或环的结构改造*成环或开环镇痛药吗啡→哌替啶抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键或引入双键）利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）烃链的同系化原理二、生物电子等排（Bioisosteris）p27STEP3STEP2STEP1电子等排体(Isostere)是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体.凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体”。生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。表2-1经典的电子等排体一价二价三价四价环内等排体F,OH,NH2,CH3-O--N==C=-CH=CH-Cl,SH,PH2-S--P==N+=-S-Br-Se--As==P+=-O-I-Te--Sb==As+=-NH--CH==Sb+=非经典的电子等排体范围较广，包括*能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；0102疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。可达到四个目的*用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致致死合成.用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。如：钙敏化药伊索马唑STEP01STEP02用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。血药浓度增加,作用时间延长.3.生物电子等排体设计的主要方法经典的生物电子等排体：见各章环等当体（ringequivalents）。一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如H2受体拮抗剂：西米替丁雷尼替丁法莫替丁罗沙替丁32145环与非环的等排体以下化合物均具有抗炎活性：又如:氯沙坦-?替米沙坦p246极性效果相似的基团羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。*药物设计的基本原理和方法

(BasicPrinciplesofDrugDesign)

早期寻找新药的方法多是基于经验和尝试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，新药设计学也应运而生。p16人类基因组学与新药设计*1990年10月1日，被誉为生命“登月计划”的国际人类基因组计划（humangenomeprogram）正式启动，我国作为六个参与国家之一，承担了1%的测序任务。人类基因组计划旨在