肿瘤病理生理研究.ppt

DNA是生命活动最主要的遗传物质，也是生物体内、外环境因素作用的靶分子。内环境中的温度、pH、自由基等代谢产物和外环境中的化学、物理、生物因素等均可在一定条件下引起DNA损伤，同时机体也在不断地清除和恢复这种损伤，因此DNA损伤和修复在生物进化上有着特殊的意义；DNA损伤与修复的后果：1一是损伤的DNA得以正确修复；2二是损伤的DNA，因DNA修复酶功能缺陷而无法修复,发生包括肿瘤在内的各种疾病；3三是不可逆的损伤造成生物体的死亡。4三、DNA修复基因与肿瘤编码DNA修复酶或相关蛋白质的基因称DNA修复基因（DNArepairgene）。此类基因进化上高度保守，种类繁多，数量庞大。已克隆的人类DNA修复基因已达数十个，如ERCC基因：是具有DNA切除修复作用的主要基因，已先后相继克隆了ERCC1~ERCC8等一组结构、产物大小不尽一致的基因。另外，抑癌基因p53具有典型的DNA损伤修复功能，当细胞DNA受到损伤时，p53基因能予以识别并表达增加、聚集的p53蛋白可诱导细胞出现G1期细胞阻滞或细胞凋亡。G1期阻滞有利于修复，细胞凋亡有利于清除损伤细胞。（一）DNA修复基因DNA修复基因缺陷与肿瘤易感综合征：着色性干皮病（XP）是一种皮肤癌易感的遗传综合征，患者细胞内核苷酸切除修复（NER）系统有缺陷，不能有效修复由紫外线、β射线产生的嘧啶二聚体。因此，XP患者因日光诱发的皮肤癌风险比正常人高1000倍，且体内其他肿瘤（如黑色素瘤、舌鳞癌等）风险也显著增高。目前已鉴定出参与NER的7个基因（XPA~XPG），其中任何一个基因因胚细胞突变而功能丧失均可导致携带者对日光性皮肤癌的高度易感。（二）DNA修复基因与肿瘤遗传易感性（二）DNA修复基因与肿瘤遗传易感性2、DNA修复基因多态性与肿瘤易感性：早年发现，人群中DNA修复能力具有明显的个体差异，癌症病人的DNA修复能力通常低于正常人群；近年来研究显示：DNA修复能力的个体差异取决于DNA修复基因的遗传多态性，例如核苷酸切除修复（NER）基因XPD就存在若干单核苷酸多态性（SNPs），最近有人分析，XPD基因多态性与肺鳞癌的易感性相关。三.肿瘤发生的多阶段性

1．癌变至少由两个阶段构成:

第一个为激发阶段，由致癌物（如3，4-苯并芘等）

引起，使正常细胞转变为潜伏性癌细胞，此过程是

不可逆的；

第二个为促进阶段，由促癌物（如巴豆油等）促使

潜伏性癌细胞进一步发展为肿瘤。肿瘤发生的多阶段学说

认为癌变为受累细胞多次突变的结果，从正常细胞需经过3~7次突变才能发展成癌。对人类肿瘤（如结肠癌）发病过程的系统研究，逐步阐明了癌变多阶段过程涉及多个基因（包括癌基因、抑癌基因和DNA修复基因等）的改变，癌的形成是这些基因突变累积的结果。期腺瘤向中晚期腺瘤转变过程中出现癌基因K-癌基因APC的丢失或突变是肿瘤发生的早期事件；01约50%的晚期腺瘤和癌中涉及的基因可能是DCC；癌具有高频率的p53基因突变；癌转移还需要其他基因（如转移相关基因）的改变。ras的突变；02以人结肠癌为例，肿瘤多阶段的分子模型：基因APC缺失或突变DNA甲基化改变K-ras突变

常上皮细胞过度增生早期腺瘤中期腺瘤

?腺癌晚期腺瘤

因改变p53突变或缺失DCC缺失

?

RNA肿瘤病毒感染时首先吸附到宿主细胞膜上，以其膜外侧的糖蛋白与宿主细胞表面特异性的膜相关蛋白受体结合并产生细胞膜融合，向细胞内释放出病毒核心颗粒。后者进一步解聚释放出病毒RNA基因组，在逆转录酶的作用下合成前病毒DNA，并整合进入细胞染色体；RNA肿瘤病毒通过转导细胞癌基因和插入活化细胞癌基因等机制使宿主细胞癌变；丙肝病毒为RNA病毒，可致肝癌。1）RNA肿瘤病毒的致癌作用：2）DNA肿瘤病毒的致癌作用：DNA肿瘤病毒能将基因直接整合到宿主细胞染色体DNA中，复制后以溶胞的方式释放到胞外再感染其它细胞。

以人乙型肝炎病毒（HBV）诱发肝癌为例：①当HBVDNA整合到细胞染色体后可激活和影响细胞基因的转录；②也