多组分配位自组装纳米药物用于铜死亡驱动的多模式协同抗肿瘤治疗.pdfVIP

摘要

细胞死亡对于机体的正常发育、体内稳态以及阻止细胞过度增殖引发的疾病

如癌症至关重要，其中最经典的程序性死亡方式是细胞凋亡。由于癌症普遍对细

胞凋亡具有先天的抵抗力，因此诱导非凋亡形式的细胞死亡逐渐成为一种新的癌

症治疗策略。铜死亡是最新发现的一种铜依赖的非凋亡形式的细胞死亡方式，在

癌症治疗中展现出巨大的潜力。然而目前如何选择性提高癌细胞铜离子浓度和治

疗效率而避免对正常细胞的损害，降低其毒副作用是铜死亡实现有效的肿瘤治疗

面临的巨大挑战。因此，深刻理解铜死亡的机制，根据机制和靶点设计特异性增

强肿瘤细胞铜死亡的高效安全的纳米药物是解决这些问题的关键。基于此，本论

文利用多组分配位自组装策略开发了基于铜死亡联合凋亡、糖酵解抑制、免疫治

疗的多功能纳米药物，实现铜死亡驱动的多模式协同治疗，具体研究成果如下：

（1）以光敏剂（ZnPc）-硫代缩酮（TK）-化疗药（DOX）前药和免疫检查

点抑制剂（1-甲基色氨酸，1-MT）为铜离子配位基元，制备了尺寸均一，分散性

良好的铜配位纳米组装体CCNAs。在近红外激光照射下，CCNAs的ZnPc组分

表现出光动力学效应，产生活性氧（ROS），这触发了DOX的释放，导致肿瘤细

胞凋亡增强。CCNAs中Cu2+的存在不仅通过催化氧的产生增强了光动力学过程，

而且还促进了毒性线粒体蛋白的聚集，导致细胞铜死亡。此外，强化的铜死亡-凋

亡效应触发免疫原性细胞死亡（ICD）应答。释放的1-MT通过逆转免疫抑制性

肿瘤微环境（ITM），协同增强抗肿瘤免疫力并极大地抑制原发性和远端瘤的生

长。

（2）以乳酸脱氢酶抑制剂（Galloflavin，GF）、铜离子载体（Elesclomol，ES）

和Cu2+为组装基元，构建了尺寸均一、形貌规则的铜配位纳米颗粒CuES@GF。

体内外实验证明了CuES@GF能有效运输铜离子并诱导铜死亡，并通过抑制乳酸

脱氢酶的活性靶向糖酵解，增强铜死亡治疗效率，同时降低乳酸的产生，增强肿

瘤免疫响应，在细胞水平及体内水平上都表现出增强的抗肿瘤效果。

关键词：配位自组装；纳米药物；凋亡；铜死亡；免疫治疗

Abstract

Celldeathiscrucialfornormaldevelopment,maintaininginternalhomeostasis,

andpreventingdiseasescausedbyexcessivecellproliferationsuchascancer.Among

themostclassicprogrammedcelldeathpathwaysisapoptosis.Duetoinherent

resistanceofcancercellstoapoptosis,inducingnon-apoptoticformsofcelldeathhas

graduallyemergedasanewtherapeuticstrategyforcancer.Cuproptosis,arecently

discoveredcopper-dependentnon-apoptoticformofcelldeath,hasshownsignificant

potentialincancertreatment.However,thecurrentchallengefacedinachieving

effectivetumortreatmentthroughcopper-inducedcelldeathliesinselectively

increasingtheconcentrationofcopperionsincancercellstoenhancetreatment

efficiency,whileavoidingdamagetonormalcellsandreducingtoxicsideeffects.

Therefore,adee