药物的化学结构和药效的关系药物化学.ppt

一、电子密度分布对药效的影响不同元素的原子核对其核外电子的引力不同而显示出电负性的差异。当电负性不同的原子组成的化合物分子就存在着电子密度分布不均匀的状态。三、解离度对药效的影响有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。故药物应有适宜的解离度药物的离子型和分子型在体液中同时存在水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物----离子的水合作用将增大其体积，并且使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜壹贰离子型不易通过细胞膜01由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过----（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子）02计算公式弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH值决定。在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收–如苯巴比妥（pKa7.4)和阿司匹林（pKa3.7)碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收弱酸性药物在胃中的吸收1弱碱性药物在肠道中的吸收2在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收3–如奎宁、麻黄碱离子化药物的吸收1完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差消化道吸收差不容易通过血脑屏障达到脑部2解离常数影响生物活性巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出镇静安眠作用巴比妥酸的pKa值约为4.12，在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。0102巴比妥酸无活性5位双取代后不能转变成芳环结构--pKa通常在7.0-8.5间，在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分子型存在，可进入中枢而起作用。12苯巴比妥的生物活性四、官能团对药效的影响药物的药理作用主要依赖于其化学结构01的整体性，但某些特定官能团的变化可使02整个分子结构发生变化，从而改变理化性03质，进一步影响药物与受体的结合以及药04物在体内的转运、代谢，最终使药物的生05物活性改变。06（一）烃基药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度、分配系数，还可增加空间位阻，从而增加稳定性。如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易被代谢氧化，口服无效，01睾酮02雌二醇031若在C17位引入α-甲基或α-乙炔基，分别制得甲睾酮和炔雌醇，因位阻增加，不易代谢而口服有效。3炔雌醇2甲睾酮（二）卤素卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星由于6位引入氟原子比氢原子的类似物抗菌活性增强。引入羟基可增加与受体的结合力；或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。巯基形成氢键能力比羟基低，引入巯01基时，脂溶性比相应的醇高，更易吸收。02（三）羟基和巯基（四）醚和硫醚醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂－水交界处定向排布，易于通过生物膜。硫醚与醚类化合物的不同点是前者可氧化成亚砜或砜，它们的极性强于硫醚，同受体结合能力以及作用强度因此有很大的不同。01如质子泵抑制剂奥美拉唑结构中的亚砜基（亚磺酰基）是重要的药效基团，还原成硫醚或氧化成砜都将失去活性。02奥美拉唑01磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离02度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减03弱，毒性降低。（五）磺酸、羧酸、酯羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐可增加水溶性。解离度小的羧酸可与受体的碱性基团结合，因而对增加活性有利。羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂类化合物进入人体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。如将阿司匹林制成贝诺酯。（六）酰胺酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力，常显示结构特异性。如β-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素等均显示独特的生物活性。用酰胺代替酯，生物活性一般无多大改变，如普鲁卡因和普鲁卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用。01普鲁卡因02普鲁卡因胺0301胺类药物的氮原子上含有未共用电子对，03性基团成盐；另一方面含有未共用电子对05受体结合，表现出多样的生物活性。02一方面显示碱性，易与核酸或蛋白质的酸04的氮原子又是较好的氢键受体，能与多种（七）胺类去甲肾上腺素麻黄碱01第三节03与立体结构和药效的关