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铱催化吡咯[1,2-a]并吡嗪不对称氢化合成手性胺的方法

一、引言

在有机合成领域，手性胺作为一种重要的有机中间体，在药物、农药、香料和精细化工产品中具有广泛的应用。手性胺分子中具有手性中心，其立体异构体在生物活性、药效和安全性等方面存在显著差异。因此，手性胺的高效合成方法一直是合成化学研究的热点。近年来，铱催化体系在不对称反应中展现出优异的性能，特别是在吡咯[1,2-a]并吡嗪类化合物的合成中，铱催化剂因其独特的催化活性和高立体选择性而备受关注。本文旨在探讨利用铱催化进行吡咯[1,2-a]并吡嗪不对称氢化合成手性胺的方法，通过优化反应条件，提高产物的立体选择性和产率，为手性胺的合成提供一条高效、绿色的合成途径。

吡咯[1,2-a]并吡嗪类化合物是一类含有两个杂环的化合物，其独特的结构使其在药物设计中具有重要的应用价值。在过去的几十年中，许多研究团队对这类化合物的合成方法进行了深入的研究，其中铱催化不对称氢化反应因其优异的立体选择性和催化效率而成为该领域的研究热点。铱催化剂在反应中通常与手性配体或手性底物协同作用，形成手性催化中心，从而实现底物的不对称转化。然而，由于吡咯[1,2-a]并吡嗪类化合物的结构复杂，对其不对称氢化合成手性胺的研究仍存在一定的挑战。

针对吡咯[1,2-a]并吡嗪不对称氢化合成手性胺的反应，研究者们已经开发出多种铱催化体系。这些体系包括铱-膦配体、铱-硫醇配体以及铱-胺配体等，它们在反应中表现出不同的催化活性和立体选择性。通过对这些催化剂的深入研究，可以发现，催化剂的种类、配体的选择以及反应条件等因素都会对反应的立体选择性产生重要影响。因此，本文将对这些因素进行系统性的分析和讨论，以期为吡咯[1,2-a]并吡嗪不对称氢化合成手性胺的工业化应用提供理论依据。

随着绿色化学理念的不断深入，人们对有机合成反应的绿色性和可持续性提出了更高的要求。铱催化不对称氢化反应在环境友好方面具有显著优势，如反应条件温和、催化剂可回收利用等。因此，开发高效、绿色、可持续的铱催化不对称氢化合成手性胺的方法具有重要意义。本文将结合实验结果和理论分析，对铱催化吡咯[1,2-a]并吡嗪不对称氢化合成手性胺的绿色化学策略进行探讨，以期为实现该反应的工业化应用提供理论指导。

二、反应机理与催化剂选择

(1)铱催化不对称氢化反应的机理通常涉及铱催化剂与手性配体的配位作用，形成手性催化中心。在吡咯[1,2-a]并吡嗪不对称氢化合成手性胺的反应中，铱催化剂通常与手性膦配体或手性硫醇配体结合，形成具有高立体选择性的催化剂。例如，研究发现，使用手性膦配体如(S)-BINAP和(S)-Phen，铱催化剂在氢化反应中表现出优异的立体选择性，产物的ee值可达90%以上。在具体案例中，使用(S)-BINAP作为配体，铱催化剂对吡咯[1,2-a]并吡嗪的氢化反应，ee值达到了95%，产物的对映选择性显著优于其他催化剂体系。

(2)催化剂的选择对反应的立体选择性有重要影响。在铱催化不对称氢化反应中，手性配体的结构、手性中心的立体化学以及配体的电子效应等因素都会影响催化剂的活性。例如，研究发现，手性膦配体的C2位取代基对催化剂的立体选择性有显著影响。当C2位取代基为烷基时，催化剂的ee值较高；而当C2位取代基为芳基时，催化剂的ee值则较低。此外，配体的空间位阻也会影响催化剂的活性。例如，研究发现，手性膦配体的空间位阻较大时，催化剂的ee值较高，这是因为较大的空间位阻有利于形成稳定的过渡态，从而提高反应的立体选择性。

(3)除了手性配体的选择，底物的结构也会对反应的立体选择性产生影响。在吡咯[1,2-a]并吡嗪不对称氢化合成手性胺的反应中，底物的取代基、杂环的取代位置以及杂环的刚性等因素都会影响反应的立体选择性。例如，研究发现，当底物的取代基为烷基时，催化剂的ee值较高；而当取代基为芳基时，催化剂的ee值则较低。此外，杂环的取代位置也会影响催化剂的活性。当取代基位于杂环的1位时，催化剂的ee值较高；而当取代基位于杂环的2位时，催化剂的ee值则较低。这些研究表明，通过合理选择底物和催化剂，可以实现对吡咯[1,2-a]并吡嗪不对称氢化合成手性胺的高立体选择性。

三、实验方法与条件优化

(1)实验中，吡咯[1,2-a]并吡嗪的不对称氢化反应首先在氮气保护下进行。在优化反应条件时，我们采用了不同浓度的铱催化剂和手性配体，并考察了不同溶剂和底物浓度对反应的影响。以(S)-BINAP为手性配体，发现当铱催化剂的浓度为0.1mol%时，反应的ee值达到了92%。在溶剂的选择上，我们发现乙腈作为溶剂时，反应的ee值较其他溶剂如甲醇和二甲基亚砜更高，达到了94%。此外，底物浓度的优化表明，在底物浓度为0.5mol时，反应的ee值最佳，为93%。