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buchwald-hartwig氨化法制备二芳基二氢吩嗪

一、Buchwald-Hartwig氨化法简介

(1)Buchwald-Hartwig氨化法是一种重要的有机合成方法，自1993年由Buchwald和Hartwig首次报道以来，在有机合成领域得到了广泛的应用。该方法基于钯催化的C-H键官能团化反应，能够高效地将胺类化合物转化为亚胺，具有操作简便、条件温和、原子经济性高等优点。据统计，截至2021年，已有超过10000篇关于Buchwald-Hartwig氨化法的文献发表，涉及多种底物和官能团，如芳香族、杂环、烯烃等。

(2)Buchwald-Hartwig氨化法的核心在于钯催化剂的活性和选择性。钯催化剂通常以钯配合物形式存在，如[PdCl2(dppp)]、[Pd(PPh3)4]等，其中dppp（二苯基膦）和PPh3（三苯基膦）是常用的配体。研究发现，钯催化剂的活性与配体的性质密切相关。例如，使用dppp作为配体时，Buchwald-Hartwig氨化法对芳胺的转化率可达95%以上，而对脂肪胺的转化率则可达80%以上。此外，该方法对多种官能团具有耐受性，如卤素、硝基、氰基等，进一步拓展了其应用范围。

(3)Buchwald-Hartwig氨化法在实际合成中的应用案例众多。例如，在药物合成领域，该方法被用于合成多种生物活性分子，如抗癌药物、抗病毒药物等。以抗癌药物为例，通过Buchwald-Hartwig氨化法合成的化合物在体外细胞实验中表现出良好的抗肿瘤活性。此外，该方法在天然产物合成中也具有重要作用。例如，从植物中提取的天然产物中，含有多种复杂的生物活性分子，通过Buchwald-Hartwig氨化法可以将其转化为具有更高生物活性的化合物。据统计，已有超过300种天然产物通过Buchwald-Hartwig氨化法进行了转化。

二、二芳基二氢吩嗪的合成原理及反应机理

(1)二芳基二氢吩嗪是一类具有广泛生物活性的化合物，广泛应用于药物、农药、染料等领域。其合成通常采用多步反应，其中关键步骤是二氢吩嗪环的构建。二氢吩嗪环的形成可以通过多种方法实现，其中最常见的是Knoevenagel缩合反应。该反应通常涉及醛或酮与氰化氢的缩合，生成氰基化合物，随后通过还原反应得到二氢吩嗪环。据报道，Knoevenagel缩合反应的产率可以达到90%以上。

(2)在二芳基二氢吩嗪的合成中，Buchwald-Hartwig氨化法是一种重要的官能团化反应，用于引入芳基。该反应通过钯催化剂介导，将胺类化合物与芳基卤化物反应，高效地生成亚胺。这一步骤在合成中至关重要，因为亚胺的引入可以显著改变分子的生物活性。实验数据显示，Buchwald-Hartwig氨化法的转化率通常在70%至95%之间，具体取决于底物的选择和反应条件。

(3)二芳基二氢吩嗪的合成过程中，最后的环闭合步骤通常涉及氧化反应，将二氢吩嗪环氧化为吩嗪环。这一步骤可以使用多种氧化剂，如高锰酸钾、过氧化氢等。氧化反应的选择取决于所需的氧化程度和反应条件。例如，使用过氧化氢作为氧化剂时，可以实现对二氢吩嗪环的高效氧化，产率可达85%以上。此外，氧化反应还可以引入其他官能团，如羟基、羧基等，进一步丰富分子的结构和功能。

三、Buchwald-Hartwig氨化法制备二芳基二氢吩嗪的实验步骤及优化

(1)Buchwald-Hartwig氨化法制备二芳基二氢吩嗪的实验步骤通常包括以下几步：首先，将芳基卤化物与钯催化剂和配体混合，加入溶剂中，加热回流。然后，将胺类化合物加入反应体系中，继续加热反应一段时间。实验中常用的溶剂包括四氢呋喃、二甲基亚砜等，其中四氢呋喃的产率最高，可达92%。例如，以2-溴苯乙酮和苯胺为底物，使用[Pd(dba)2Cl2]和PPh3作为催化剂，在四氢呋喃中回流反应6小时，产率可达87%。

(2)为了优化Buchwald-Hartwig氨化反应的条件，研究者们尝试了不同的催化剂和配体组合。例如，使用[Pd(dba)2Cl2]和dppp作为催化剂时，反应产率可达93%。此外，反应温度和时间的优化也是提高产率的关键。一般来说，反应温度在60-80℃范围内，反应时间在4-8小时之间，可以得到较佳的产率。在实际操作中，可以通过调整反应时间来平衡产率和副产物的生成。例如，将反应时间延长至12小时，产率虽有所提高，但副产物也相应增多。

(3)除了催化剂和反应条件的优化外，溶剂的选择对Buchwald-Hartwig氨化反应的产率也有显著影响。研究发现，使用极性溶剂如二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮可以提高产率。在实验中，选择合适的溶剂可以降低副产物的形成，提高反应的选择性。例如，使用二甲基亚砜作为溶剂，以苯甲酰胺和对甲基苯胺为底物，产率可达90%。此外，溶剂的纯