有害物的生物转化.ppt

3、甲基结合由甲基转移酶催化，由S-腺苷氮氨酸提供甲基可甲基化的化合物：多酚类、硫醇类、胺类、氮杂环化合物、重金属等体内生物胺失活的主要方式，但产物水溶性常降低。甲基嵌入位置：-O,-N,-S4、环氧化物水解酶（Epoxidehydrolase)第37页,共49页，星期六，2024年，5月生物转化的作用

●通常：转化?极性及水溶性增加?易于排泄?毒性降低或消失?生物失活(bio-inactivation)●例外：转化?水溶性降低、毒性增加?生物活化(bio-acivation)。第38页,共49页，星期六，2024年，5月四、生物活化（一）I相反应过程中的生物活化：肝细胞坏死神经毒性肝癌第39页,共49页，星期六，2024年，5月可使血红素变性致癌CCl4,CHCl3?·CCl3肝、肾细胞坏死第40页,共49页，星期六，2024年，5月（二）通过II相反应活化形成的硝离子和羰离子具有很强的亲核性，能与RNA，DNA和蛋白质等大分子结合，导致细胞死亡或肿瘤．苯胺葡萄糖醛酸结合产物在酸性条件下分解，形成羟基苯胺，亲电子化合物，导致膀胱癌。第41页,共49页，星期六，2024年，5月硫酸结合产物，转化为具有高度活性的化合物。二溴乙烷，谷胱苷肽结合产物，转化为高度亲电子化合物。致畸，致癌。第42页,共49页，星期六，2024年，5月五、生物转化的复杂性(一)生物转化的多样性(二)生物转化的连续性(三)代谢转化的两重性解毒与生物活化(毒性加强)第43页,共49页，星期六，2024年，5月(四)代谢饱和状态毒物的代谢途径,可因剂量的不同产生差异例如：氯乙烯。正常代谢：氯乙烯醇脱氢酶氯乙醇氯乙醛氯乙酸氯乙烯代谢饱和时：MFO环氧氯乙烯氯乙醛诱变、致癌溴苯：正常：MFO作用下?环氧溴苯?70%与GSH结合解毒代谢饱和：GSH(谷胱甘肽)消耗?环氧溴苯积累?肝细胞损害第44页,共49页，星期六，2024年，5月六、影响生物转化的因素（一）物种差异和个体差异１、代谢酶的种类不同OOOOHCOOC2H5OOHOOOOHCOOC2H5OOHOHOCH2CH2OOOHCOOHOOHManrabbit抗凝剂第45页,共49页，星期六，2024年，5月2、代谢酶的活性不同。Glucuronide(葡萄糖苷酸)Sulfate(硫酸盐)Cat猫087Man人2371Rat鼠2568Rabbit兔4645Pig猪1000苯酚(Phenol)结合反应（占总排泄％）第46页,共49页，星期六，2024年，5月个体差异：主要是酶活力的差异．例１：芳烃羟化酶（AHH）例２：１６－?－羟化酶：使雌酮和雌二醇转化为雌三酮。第47页,共49页，星期六，2024年，5月（二）生理因素包括年龄、性别、昼夜节律等1、年龄酶活性从出生到老年有着不同的变化过程．I相反应酶活性随发育阶段的变化第48页,共49页，星期六，2024年，5月II相反应酶活性随发育阶段的变化A．外源性化合物葡萄糖醛酸结合酶B．内源性化合物结合酶不同年龄有害物所表现的毒性不同．凡经代谢转化解毒或降低毒性的外源物对幼年、老年的毒性大。第49页,共49页，星期六，2024年，5月MFOS酶的结构示意图第5页,共49页，星期六，2024年，5月(1)组成：由多种酶构成的多酶系统。CytP450（P448)NADPH（辅酶II）Cytb-5NADH（辅酶I）环氧化物水化酶；黄素蛋白单加氧酶（FAD)第6页,共49页，星期六，2024年，5月(2)反应RH+NADPH+H++O2ROH+H2O+NADP+底物还原型辅酶Ⅱ氧化产物MFOS第7页,共49页，星期六，2024年，5月(3)催化的反应类型第8页,共49页，星期六，2024年，5月A、脂肪族羟化RCH3RCH2OHOPOONCH3CH3NCH3CH3PNCH3CH3NCH3CH3O[o]POONCH3CH3NCH3CH3PNCH2OHCH3NCH3CH3O八甲