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KRAS突变非小细胞肺癌的一线治疗现状与未来展望

前言

肺癌在全球具有高发病率和死亡率，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型。对于无驱动基因突变的不可切除NSCLC，首选治疗方案包括化疗、抗PD-1/PD-L1单抗免疫疗法及其联合应用。对于具有驱动基因突变的晚期NSCLC，如表皮生长因子受体（EGFR）突变，采用靶向治疗，如EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）。

Kirsten大鼠肉瘤病毒基因（KRAS）突变是NSCLC中常见的驱动突变，在癌症的发展和演变中起着关键作用。KRAS突变会降低其GTP酶的活性，从而导致KRAS的持续激活，增强下游信号通路的信号传导，尤其是丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）通路。MAPK级联反应在细胞增殖与肿瘤发生中发挥着关键作用。此外，RAS还可与PI3K结合并激活，进而导致AKT的磷酸化，刺激哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）通路的活性。这些机制共同促进了细胞增殖和存活，对于肿瘤的发生与维持至关重要。然而，目前针对KRAS突变的药物疗效和安全性仍不理想，因此化疗和免疫疗法在KRAS突变（KRASm）NSCLC的一线治疗中依然重要。

尽管已有众多研究关注KRASmNSCLC的化疗和免疫疗法，但由于其异质性，研究结果并不一致。本综述旨在回顾当前临床研究证据，以探讨KRASmNSCLC的一线治疗最佳选择。

KRAS信号通路

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一、化疗是KRASmNSCLC一线治疗的基石

对于KRASmNSCLC，一线化疗的治疗结果明显逊色于KRAS野生型（KRASwt）NSCLC。多项回顾性研究显示，KRASmNSCLC患者的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著低于KRASwt患者。例如，Metro等人的研究表明，KRASm组的中位PFS和OS分别短于KRASwt组1.2个月和4.7个月（p0.05）。Eklund等人的研究进一步证实KRASmNSCLC的OS显著低于KRASwt（9个月vs.11个月，p=0.018）。

尽管有研究如Mellema等人未发现KRASmNSCLC在一线铂类化疗中与KRASwt组存在显著差异，但整体趋势仍表明KRASm患者的预后较差。

作为非鳞状NSCLC中常用的药物，培美曲塞在KRASmNSCLC中的疗效，研究结果不一。部分研究显示，培美曲塞基础的化疗方案可能带来生存益处，例如，Liu等人发现培美曲塞组的中位PFS为10.1个月，显著优于其他方案（p0.001）。然而，Ricciuti等人则发现培美曲塞方案在晚期NSCLC中的疗效较差，提示其应用需谨慎。

综上所述，化疗在KRAS突变的晚期NSCLC中的疗效低于KRASwt，而以培美曲塞为基础的化疗方案可能会导致更好的预后，尽管这仍需要更多的研究来确认其有效性。

二、化疗联合抗血管生成治疗在KRASmNSCLC的一线治疗

化疗联合抗血管生成治疗在KRASmNSCLC的一线治疗中显示出延长生存期的潜力。EGFRm与VEGF过表达相关，VEGF在肿瘤血管生成中发挥重要作用，因此，通过抑制VEGF与其受体的结合的抗血管治疗可能有助于改善治疗效果。

研究表明，尽管一线化疗联合抗血管生成治疗在KRASmNSCLC患者中的疗效仍低于KRASwt患者，但确实改善了KRAS突变患者的生存期。Ghimessy等的研究发现，接受化疗联合贝伐珠单抗治疗的KRASm晚期肺腺癌患者，其OS和PFS均显著低于KRASwt患者（OS：14.23个月vs.21.57个月，p=0.0255；PFS：7.03个月vs.8.63个月，p=0.0186）。然而，Liu等的回顾性研究显示，一线化疗联合抗血管生成治疗显著延长了KRASm患者的PFS（10.0个月vs.6.5个月，p=0.031）和OS（19.7个月vs.13.7个月，p=0.004）。同样，Ghimessy等的研究表明，联合贝伐珠单抗的铂类化疗在OS上显著优于单独铂类化疗（14.23个月vs.10个月，p=0.0002）。

在药物选择方面，Liu等的研究显示，紫杉醇联合抗血管生成药物的ORR显著高于其他方案，且其PFS和OS均优于其他组合。Mellema等的研究也确认，紫杉醇联合抗血管治疗的ORR为62%，优于其他化疗药物。

综上所述，尽管一线化疗联合抗血管生成治疗在KRASmNSCLC患者中的效果仍低于KRASwt患者，但该治疗方案确实有助于改善KRASm患者的生存期。

三、免疫治疗在KRASmNSCLC中的应用

KRASmNSCLC患者的一线免疫治疗疗效与KRASwt