临床Dent疾病病理、流行病学、致病基因、症状表现及诊断标准.doc

临床Dent疾病病理、流行病学、致病基因、症状表现及诊断标准

疾病概述

Dent病是一种罕见的X连锁隐性遗传性肾小管疾病，1964年由Dent首次报道。临床表现为低分子蛋白尿、高尿钙、肾钙化和（或）肾结石，可合并其他近端肾小管功能异常和进行性肾功能不全，部分患者合并佝偻病或骨软化症。该病起病隐匿，临床上常因认识不足而漏诊或误诊。

流行病学

Dent病的确切患病率不明，患病率介于1/100万人~1/40万人之间，因表现多样、病程隐匿，Dent病的真实患病率可能更高。

致病基因

约50%~60%由?CLCN5基因突变引起，称为1型Dent病（DD1），该基因编码蛋白参与近曲小管低分子蛋白重吸收。?

约15%由OCRL基因突变引起，称为2型Dent病（DD2），致病位点常在该基因5端，与Lowe综合征有联系，但肾外表现轻微。

25%~35%的Dent病未发现致病基因。

疾病进展机制

Dent病从近端小管功能障碍到进行性慢性肾脏病（CKD）的转变机制仍有待阐明。

近端小管细胞的早期变化，包括增殖、去分化、自噬和代谢适应可能通过各种机制促进炎症和肾小管间质纤维化的进展。肾小管性蛋白尿也可能起作用，如通过在远端肾单位引发应激反应。

CLC-5和OCRL基因可能在人足细胞中表达，这可能解释了DD1和DD2患者肾脏活检中观察到的局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）病变的发展。

临床表现

所有Dent病患者均存在低分子量蛋白尿，筛查此症状是确立诊断的第一步。

第二大常见的尿液检查结果是高钙尿，但有些患者尿钙排泄量可能正常，在东亚人群中阳性率仅为50%～70%。

低分子量蛋白尿与高钙尿的组合强烈提示Dent病的诊断。通常不会观察到广泛近端小管功能障碍（即完全性肾性Fanconi综合征）。

Dent病的常见表现及发生率

Dent病可能一直无症状，患者可能直至成年才被确诊。如图2所示，Dent病的表现与年龄有一定相关性：

蛋白尿在病程中持续存在

相较于成人（14%～19%），儿童和青少年中高钙尿的检出率为61%～73%，可能与肾小球滤过率（GFR）随年龄增长而下降有关

肾钙质沉着常可在儿童期检出，而肾结石则较晚出现。即使在CKD晚期，也会出现低血磷

尽管估算肾小球滤过率（eGFR）随年龄增加而下降，但血钾随年龄增长而降低（每10年降低0.1mmol/L）

18岁的患者中半数有低钾血症（3.5mmol/L）

多数患者直至CKD5期血碳酸氢盐仍正常

肾功能进行性丧失也是Dent病的重要标志，平均每年下降1.5mL/min/1.73m2

男性患者出现「非肾病综合征的蛋白尿（血浆白蛋白正常，无水肿）、高钙尿/肾钙质沉着/尿结石、低钾血症或原因不明的CKD」，均应考虑Dent病诊断，尤其是对于母系男性亲属CKD病史的患者。一旦怀疑，低分子量蛋白尿的存在强烈支持该诊断，并应通过基因检测进行确认。

目前Dent病的诊断国内外通常采用以下临床诊断标准：

①低分子量蛋白尿，即尿蛋白电泳提示低分子蛋白＞50%，或尿中低分子蛋白升高≥5倍，低分子蛋白主要是指α1微球蛋白、β2微球蛋白以及视黄醇结合蛋白；

②高钙尿症，即24h尿钙＞4mg/kg（＞1mmol/kg）或随机尿钙/尿肌酐比＞0.25mg/mg；

③至少有下列情况之一：肾钙化、肾石症、血尿、低磷血症或肾功能不全。

满足条件①、②、③者可临床确诊为Dent病。由于Dent病临床表现的多样性，其鉴别诊断范围极为广泛。建议对每例疑似患者进行基因检测，作为诊断金标准。

一旦证实存在低分子量蛋白尿，鉴别诊断主要包括其他遗传性或获得性近端肾小管功能障碍。患者可表现出不同程度的近端肾小管功能障碍，包括磷、碳酸氢盐和氨基酸丢失，但很少出现完全的肾性范可尼综合征，特别是大多患者无或仅有轻度糖尿。

检查与诊断建议

1.低分子量蛋白尿

建议在持续存在非体位性蛋白尿的男性中测量低分子量蛋白尿（GradeB，强推荐）。

2.高尿钙

高尿钙对Dent病的诊断不是必需的，但男性患者同时出现低分子量蛋白尿和高钙尿症高度提示Dent病，应通过基因检测来证实或排除（GradeB，强推荐）。

3.肾活检

建议不对Dent病患者进行肾活检。在对肾病综合征范围内的蛋白尿和正常血清白蛋白的患者进行肾活检前，应排除低分子量蛋白尿（GradeB，强推荐）

4.骨骼健康

建议对Dent病儿童进行生化监测骨骼健康（血钙、磷、碱性磷酸酶、碳酸氢盐、25-OHVitD和PTH），并在血液检查异常时进行手部X光检查（GradeB，中等推荐）

5.Den