心血管疾病与内质网应激.pptVIP

MammalianESRsignaling.UnfoldedproteinintheERlumentitratesBiPawayfromthreesentinelsofERstress:PERK,IRE1andATF6.ActivatedPERKphosphorylatesthetranslationinitiationfactoreIF2atoslowglobalproteinsynthesistemporarilyandupregulatecertainstress-induciblemessages,suchasATF4.ActivatedIRE1splicesthemRNAforXBP-1toallowthetranslationofmatureXBP-1protein,atranscriptionfactorthatmediatesthetranscriptionalupregulationofnumerousgenesinvolvedinmammalianERfunctionandthesecretorypathwayingeneral.Similarly,duringERstressATF6traffickstotheGolgi,whereitiscleavedbyS1P/S2Pproteasesandtherebyreleasedfromthemembranetoactivateadistinctbutoverlappingsetofgenesinthenucleus.Seetextfordetails*心血管疾病内质网应激

EndoplasmicReticulumStress唐朝枢北京大学医学部生理与病理生理学系北大医院临床医学研究所*内质网应激(endoplasmicreticulumstress,ERS)机体应激----适应性反应应激相关性疾病:包括多数心脑血管疾病,退行性疾病和糖尿病等细胞应激细胞--生命的最基本单位细胞器反应--核应激,线粒体应激,内质网应激学术界有人认为内质网是细胞内的中枢，内质网活动可能控制线粒体和核的活动，类似于有人认为胃肠道可控制大脑，特别是大多数肠-脑肽，即肠-脑对话ERS—细胞应激的始动（/共同）环节ER内环境的稳定是实现ER功能的保证，ERS反应实际上一种亚细胞水平上的保护性手段内质网功能*蛋白合成与修饰1固醇代谢2细胞内Ca2＋调节3调节自由基生成4启动凋亡5始动线粒体应激（ER-Mitosignaling)6始动核应激(ER-Nuclearsignaling)7合成与组装应激蛋白分子8EndoplasmicReticulumStressintheHeart

-----doubleedgedswordChristopherC.Glembotski.Circ.Res.2007;101:975-984ERS激活的信号通路Unfoldedproteinresponse,UPR错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径出内质网从而在其腔内聚集所致的细胞器之间的信号转导通路，涉及内质网与胞核、核糖体、高尔基体等多种细胞器的信号传递。ER-overloadresponse，EOR蛋白质在内质网膜内聚集所致。EOR的效应是激活转录因子NF-κB，与ERS时Ca2＋贮释放以及活性氧产生有关。Theunfoldedproteinresponse

pathwayinmammaliancellsZhaoLH,etal.CurrentOpinioninCellBiology2006;18:444–452ProteintraffickingfromtheERMALHOTRAJD,etal.ANTIOXIDANTSREDOXSIGNALING.2007;9(12):2277-2293固醇调节级联反应ER膜含有sterolregulatoryelementbindingprotein（SREBP）和SREBPcleavage-activatingprotein（SCAP）。ERS时在ER膜表面合成的胆固醇耗竭，激活了SREBP，其与SCAP形成复合物，进而被酶解成为转录因子进入胞核，与靶基因的固醇调节元件结合，增强靶基因转