细胞凋亡及其调控分子机制.ppt

第62页，共117页，星期日，2025年，2月5日（二）Bcl-2家族蛋白的调控作用

（1）Bcl-2家族的结构Bcl-2Bcelllymphoma/leukemia-2两个结构域：羧基端的跨膜结构域Bcl-2同源结构域（Bcl-2homology,BH）Bcl-2—229aa构成，分布在线粒体内膜，细胞内膜表面，内质网，核膜等处Bcl-2和C.elegans中的ced-9有很高的同源性，具有促进细胞存活的功能Bcl-2的功能是延长细胞的寿命，而不是刺激细胞的增殖第63页，共117页，星期日，2025年，2月5日Bcl-2家族分子结构第64页，共117页，星期日，2025年，2月5日(2)BcL-2的同源基因和蛋白质抗凋亡作用，促凋亡作用，有Bax，Bak,BH3onlyprotein:BcL-2基因家族成员自身或彼此之间有形成二聚体或多聚体的能力，BcL-2家族的蛋白与蛋白相互作用调节着细胞的存活与凋亡。第65页，共117页，星期日，2025年，2月5日Bcl-2,Bax,Bcl-xs对凋亡的作用：

?因此，Bcl-2表达增加，并不一定抑制凋亡（1）Bax/Bax形成二聚体，诱导凋亡（2）Bcl-2/Bax二聚体更稳定，Bcl-2增加，Bcl-2/Bax增加，Bax/Bax减少，抗凋亡。（3）Bcl-xs存在，与Bcl-2形成二聚体，Bcl-2/Bax减少，Bax/Bax增加，诱导凋亡第66页，共117页，星期日，2025年，2月5日(3)Bcl-2抗凋亡机制①直接的抗氧化②抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质③抑制促凋亡的Bax，Bak的作用④抑制Caspases激活⑤维持细胞钙稳态第67页，共117页，星期日，2025年，2月5日（三）c-myc

8q24，编码产物p62，在核内，具有转录因子活性，调节基因转录。功能：促进细胞增殖。c-myc低水平时，细胞生长停滞。c-myc表达，血清生长因子存在时，促进细胞增殖。c-myc表达，血清生长因子不存在时，促进细胞凋亡。?几乎所有肿瘤都有c-myc基因的异常表达（高表达）。?第68页，共117页，星期日，2025年，2月5日（四）IAP家族蛋白IAP(inhibitorofapoptosisproteins)家族蛋白是细胞凋亡抑制蛋白家族，已发现8个IAP家族成员，NIAP,cIAP-1,cIAP-2，XIAP,survivin,BRUCE,livin,ILP-2第69页，共117页，星期日，2025年，2月5日（1）IAP直接抑制Caspase途径的caspase3，7，9的活性。?如在Fas/caspase8途径中，IAP抑制caspase3活性而发挥抑制。在CytC/Apaf-1途径中，XIAP直接与caspase9酶原结合，抑制caspase9活化；又结合caspase3，抑制caspase3作用。?（2）作用于TNFR介导的信号传导通路，抑制细胞凋亡。作用：第70页，共117页，星期日，2025年，2月5日第71页，共117页，星期日，2025年，2月5日第五节细胞凋亡与疾病细胞增殖过快及凋亡过少均在肿瘤的发生中起了重要作用P53突变，Bcl-2的高表达在许多肿瘤中都存在第72页，共117页，星期日，2025年，2月5日CarcinogensMutatep53BladderBloodBrainBreastColonEsophagusLiverLungSpleenThyroidCancerTypesChemicalsVirusesRadiationMutatep53Gene第73页，共117页，星期日，2025年，2月5日正常机体细胞生长与死亡的平衡生长坏死、凋亡正常机体细胞凋亡与疾病第74页，共117页，星期日，2025年，2月5日凋亡相对不足肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等第75页，共117页，星期日，2025年，2月5日肿瘤肿瘤的重要发病机制:细胞增殖过度细胞凋亡受抑、死亡不足病变组织内细胞存活死亡,肿瘤细胞数目的净增长加大可能机制：Bcl-2高表