碳青霉烯类药物研究进展.ppt

肠杆菌科细菌对3种碳青霉烯类的耐药率仍然较低，不同菌种的耐药率大多在10．0％以下肠杆菌科均出现少数碳青霉烯类耐药株2014中国chinet细菌耐药性监测第30页，共47页，星期日，2025年，2月5日不动杆菌属（鲍曼不动杆菌占９３．０％）对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为６２．４％和６６．７％。头孢哌酮－舒巴坦、阿米卡星和米诺环素更适合不动杆菌的治疗第31页，共47页，星期日，2025年，2月5日010302耐碳青霉烯类药物药物靶位青霉素结合蛋白的变异导致与药物亲和力降低β-内酰胺酶（碳青霉烯酶）的产生【主要作用机制】细菌外膜孔蛋白缺失和主动外排泵系统的过度表达耐药机制第32页，共47页，星期日，2025年，2月5日碳青霉烯酶A丝氨酸酶A：肠杆菌科多见，铜绿少B：肠杆菌科、铜绿、不动中均可见D：不动杆菌中多见B金属β-内酰胺酶类DOXA酶碳青霉烯酶分类第33页，共47页，星期日，2025年，2月5日碳青霉烯酶A类丝氨酸酶类肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）【流行广泛】GES、NMC-A、IMI、SME【偶见】B类金属β-内酰胺酶类对亚胺培南耐药的金属β-内酰胺酶（IMP）Verona整合子编码的金属β-内酰胺酶（VIM）和新德里金属β-内酰胺酶（NDM）D类的苯唑西林酶OXA-48和OXA-181【多见】第34页，共47页，星期日，2025年，2月5日KPC的发现与特点它最早于1996年分离自美国北卡罗莱纳州的一株对碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌中，迄今为止，已有12种KPC酶报道。我国是2006年浙江分离的产KPC-2的肺炎克雷伯菌。产质粒介导的KPC酶是肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要原因，其能有效地水解碳青霉烯类、头孢菌素类、青霉素类、氨曲南等多种抗生素及β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸及他唑巴坦）。CLSI药敏试验自动化的药敏试验改良hodge验证试验基因检测（PCR扩增）第35页，共47页，星期日，2025年，2月5日产碳青霉烯酶参照2014CLSI标准执行分离接种全部微生物鉴定系统鉴定药敏试验（表型筛查）改良Hodge试验（表型确认）酶基因检测（基因检测）第36页，共47页，星期日，2025年，2月5日第37页，共47页，星期日，2025年，2月5日多重耐药分布广泛基因元件的可移动性blaKPC基因定位于高度保守的Tn3转座子KPC生物学特点转座子往往还携带有其他多种耐药基因，如氟喹诺酮耐药基因决定簇、氨基糖苷修饰酶或β-内酰胺酶基因，大肠埃希菌、肠杆菌属、沙雷菌属和沙门菌某些菌属铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌中第38页，共47页，星期日，2025年，2月5日金属β-内酰胺酶金属β-内酰胺（MBLs）是一类在发挥水解活性时需要金属离子（通常是Zn2+）介导的β-内酰胺酶，该酶的水解作用可以被金属螯合剂如EDTA所抑制。这些MBLs定位于不同的基因环境中，但通常位于整合子上，通过与转座子或质粒关联，导致其在不同菌种间播散。常见NDM-1型还有IMP型VIM型通过表型筛查表型确认（双纸片协同试验）基因检测确定第39页，共47页，星期日，2025年，2月5日D酶其由一群OXA变异体构成，大部分的OXA酶不能被商业化的β-内酰胺酶抑制剂所抑制（目前报道了超过250种OXA酶）1体外能被NaCl抑制2对碳青霉烯类抗生素仅有低水平水解能力（对亚胺培南的水解速率是青霉素的1%-3%）3大多存在于不动杆菌中（通过质粒、转座子结构在细菌间克隆水平传播）第40页，共47页，星期日，2025年，2月5日外膜通透性下降及主动外排表达增多膜孔蛋白缺失使得抗生素进入细菌胞内受阻，细菌内抗生素浓度降低（影响MIC值）如亚胺培南OprD2的缺失细菌的外膜上还有特殊的药物外排泵系统大肠埃希菌以acrAB-TlC起主要作用铜绿假单胞菌以MexABOprM（天然耐药）起主要作用有研究发现，美罗培南是MexAB‐OprM的底物，但亚胺培南等其他碳青霉烯类均不是其底物鲍曼不动杆菌以AdeABC起主要作用第41页，共47页，星期日，2025年，2月5日药物治疗O轻\中度感染:敏感药物单用即可氨基糖苷类\氟喹诺酮类\磷霉素等联合用药如氨基糖昔类联合环丙沙星加酶抑制剂复合制剂(头孢哌酮舒巴坦\派拉西林他唑巴坦)环丙沙星联合磷霉素或加酶抑制剂复合制剂等无效患者可以选用替加环素\多载菌素O重度感染:根据药物敏感性测定结果选择敏感或中介的抗菌药物联合用药如替加环素联合多黏菌素或磷霉素