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细胞焦亡在糖尿病创面愈合中的作用研究进展

【摘要】糖尿病创面是糖尿病并发症，其以愈合，易转为慢性创面。与普通

创面愈合相比，糖尿病创面停留在炎症期，无法进入增殖期，原因为促炎性细胞

因子比例增加造成炎症细胞比例失调，大量炎症因子堆积。炎症因子的产生、释

放与细胞焦亡密切相关。细胞焦亡是一种炎症细胞程序性死亡方式。在炎症小体

介导下，细胞焦亡通过典型与非典型炎症小体信号通路转导，造成细胞膜上形成

孔隙，诱发细胞死亡，并在此过程中释放大量促炎性细胞因子，维持创面的炎症

环境，阻碍糖尿病创面向增殖期、重塑期发展，从而抑制糖尿病创面愈合。该文

就细胞焦亡机制及细胞焦亡对糖尿病创面的影响、抑制细胞焦亡在糖尿病创面治

疗中的潜在意义以及存在的相关问题进行综述。

【关键词】细胞焦亡；炎症；细胞因子类；糖尿病并发症；伤口愈合；

炎症小体

糖尿病是一种以持续病理性高血糖为特点的代谢性疾病。在我国目前约有1.

5亿糖尿病患者，其中5%~10%的患者并发慢性糖尿病创面（以下简称糖尿病创面）。

糖尿病创面愈合困，易造成感染、溃疡、坏疽，最终往往导致截肢，给患者和

社会带来了沉重负担。糖尿病创面是在高糖环境与缺血、缺氧、异常炎症反应、

过度氧化应激、外周神经病变等多种生物学因素共同作用下形成的［1］。糖尿

病创面的特点主要为慢性炎症、血管生成受损和再上皮化延迟。慢性炎症是阻碍

创面愈合的源头，其可以抑制细胞生长因子产生，使KC与Fb没有足够活性向E

CM迁移、增殖。近年来研究显示，慢性炎症与细胞焦亡有紧密联系。本文从细

胞焦亡机制、细胞焦亡过程中具体哪些环节对糖尿病创面造成了影响以及抑制细

胞焦亡对糖尿病创面愈合的相关作用机制进行阐述，以期为糖尿病创面的治疗提

供新的思路。

1细胞焦亡机制

细胞焦亡是一种新发现的炎症细胞程序性死亡方式，由一组独特的半胱氨酸

酶调节。细胞焦亡最初是在研究感染福氏志贺菌的巨噬细胞时观察到的一种特定

类型的细胞死亡，但由于当时生物技术的限制，巨噬细胞的死亡被错误地归类为

细胞凋亡。随着研究的不断深入，明确了细胞焦亡是由胱大蛋白酶1(cysteiny

1aspartatespecificprotease-1,caspase-1)诱导的细胞死亡。随后有学

者观察到caspase-1不仅可诱导细菌发生细胞焦亡，也可以诱导包括树突状细胞

等在内的细胞发生细胞焦亡[2]o由此证明了细胞焦亡并不局限于病原体相关

分子模式(pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP),也可通过自身

免疫细胞的刺激，引发损伤相关分子模式(damage-associatedmolecularpat

tern,DAMP),二者均能被模式识别受体(patternrecognitionreceptor,P

RR)识别。这些PRR分为核甘酸结合寡聚化结构域(nucleotide-bindingolig

omerizationdomain,NOD)样受体(nucleotide-bindingoligomerizationd

omain-likereceptor,NLR),包括NLR蛋白1(nucleotide-bindingoligome

rizationdomain-likereceptorprotein1,NLRP1)、NLRP3、NLRC4(nucle

otide-bindingoligomerizationdomain-likereceptor4,NLRC4),以及非

NLR家族的黑色素瘤缺乏因子2(absentinmelanoma2,AIM2)和Pyrin[3]。

PRR识另IJPAMP和DAMP后，会招募多种蛋白组装形成炎症小体，激活caspase-1,

诱导细胞焦亡。这种依赖于炎症小体的组装从而激活caspase-1的信号通路被称

为典型炎症小体信号通路。随着研究的深入，细胞焦亡的诱导不再局限于激活c

aspase-1,现已扩展到通过激活其他caspase(如caspase-4、caspase-5、cas

pase-11)诱导细胞焦亡，而通过激活其他caspase诱导细胞焦亡的信号通路被

称为非典型炎症小体信号通路。研究显示，在非典型炎症小体信号通路中人cas

pase-4和caspase-5与小鼠caspase