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(1)參考劑量(referencedose,RfD):單位mg/(kg·d)。(2)不確定係數(uncertaintyfactor,UF)安全係數(SF);外推係數(extrapolationcoefficient);轉換係數(transfercoefficient)。*對人群流行病學調查資料與毒理學動物試驗結果進行分析,明確劑量-反應關係,確定NOAEL或LOAEL,然後用NOAEL或LOAEL除以不確定係數(UF)。確定參考計量(RfD)時需要考慮的問題UF又可分為標準化不確定係數(UFs)和修正係數(modifyingfactor,MF)兩部分。計算公式如下:RfD=NOAEL或LOAEL/UFs?MF*1)個體敏感性的變異帶來的不確定性;影響標準化不確定係數(UFs)的因素2)從實驗動物資料外推到人的不確定性;5)當用於推導的資料庫不完整3)從亞慢性毒性試驗資料推導慢性毒性試驗結果的不確定性;4)以LOAEL替代NOAEL計算RfD;*(3)基準劑量(benchmarkdose,BMD)BMD是一個可使化學毒物有害效應的反應率稍有升高的劑量的95%可信限下限值。該反應率可以人為確定,通常選擇1%、5%或10%。RfD=BMD/UFs?MF*由BMD計算RfD的優點它是依據劑量-反應關係曲線的所有數據計算獲得的,可靠性與準確性都大大提高;BMD要計算反應劑量95%可信限的下限值,就需要把試驗組數、每組實驗動物數以及終點指標觀察值的離散度等均考慮在內。對於未直接觀察到NOAEL的試驗結果,仍可通過計算求出BMD,應用範圍更廣。*致突變或致癌效應在除零以外的所有劑量均可能發生。進行評價的關鍵問題是確定低劑量範圍內的劑量-反應關係,在此基礎上預測危險人群在特定接觸水準下發生癌症的危險度。2.無閾值化學毒物的劑量-反應關係評價**毒效應性質相同的化學毒物,在低劑量區的劑量-反應曲線有不同形式(如圖),毒理學研究只能通過外推模型予以估測。但在使用不同外推模型對同一試驗資料進行估測時,常有很大差異。*另一個影響劑量-反應關係形式的重要因素是代謝過程。圖假設的致癌劑量反應曲線*目前對於無閾值化學毒物,特別是致癌物的低劑量外推主要是通過數學外推模型來估算.即推斷當致癌物的劑量相當於人類實際接觸水準時,與其致癌效應發生概率之間的關係。數學外推模型有多種形式。*——屬於統計學模型。假設接觸無閾值化學毒物群體中的每一個體均對其毒作用具有一定的耐受能力,即存在閾值。但個體差異使這種耐受能力相差懸殊,即每個人的閾值不同,導致群體的耐受水準表現為無閾值。(1)概率分佈模型(probabilitydistributionmodels)*在統計學模型中,群體中的反應率為特定概率分佈函數中的變數,可用累計劑量-反應函數來模擬,由此確定劑量-反應曲線的形式。這類模型包括:*概率單位模型(probitmodel);*Logistic模型;*Weibull模型。其中概率單位模型對毒理學試驗資料的擬合程度相對較差,故估測的危險度保守性最低。*(2)機制模型(mechanisticmodels)一次打擊模型(one-hitmodel)假定靶細胞在一定時間內只要受到一次生物學有效劑量的打擊後,即可經由惡性轉化和克隆擴增而發生癌變,其估測的危險度保守性最高。多次打擊模型(multi-hitmodel)假設靶細胞需要經過多次的生物學有效劑量打擊後才能誘發癌變。*線性多階段模型(linearmulti-stagemodel)假設癌變效應的發生是多個不同的生物學事件作用的結果,即靶細胞必須經過突變、引發、轉化、進展等一系列有序的多階段的變化才能形成腫瘤。致癌強度指數(carcinogenicpotencyindex)指實驗動物或人終生接觸劑量為1mg/(kg·d)致癌物時的終生超額危險度。*(3)以生理學為基礎的毒物動力學模型(physiologicallybasedtoxicokineticmodel,PB-TK)考慮接觸劑量,使用實驗動物與人的器官血流量與組織容積等生理學參數、化學毒物在不同組織臟器中的分配係數以及與化學毒物體內生物轉化過程有關的代謝參數等資料,計算靶劑量及代謝活化產物的數量找出它們與致癌效應、腫瘤
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