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药物分析

第十一章甾体激素类药物的分析

不仅是第一种人工合成且可口服的非甾体雌激素（用煤焦油/石油产品就可以合成，同时代的激素基本都是半合成），而且也是最早被发现在怀孕期间服用可以引起子女患癌概率增高的药物、有“遗传毒性”的药物之一。激素的梦魇——己烯雌酚

1938年前后，包括己烯雌酚在内的多种人工合成激素的诞生1940年因为“风险未知”，给孕妇服用己烯雌酚的做法被FDA禁止了1941年9月19日FDA批准了DES（5毫克片剂）的4类适应症，基本上都是非孕期的雌激素补充1941年，芝加哥大学的两名学者发现己烯雌酚是第一种能控制转移性前列腺癌的药物，这项应用一直持续了到1985年皮肤变好抗雄作用

1947年7月1日，FDA批准了己烯雌酚的几个补充性新药申请，其中影响最大的就是——增加了防止流产的适应症，并批准了25毫克（后来增加到100毫克）的己烯雌酚片剂用于该症。1971年禁用前，仅在美国，估计就有五百万至一千万人接触了己烯雌酚，其中有有一百万至两百万是孕妇。（?DES儿女，十多年后，致畸性，八例非常罕见的yd透明细胞腺癌，“DES女儿”yd癌、子宫内膜癌和乳腺癌）“安胎药”

1971年11月，FDA向所有美国医生发送了FDA药物警示，建议他们停止向孕妇开具己烯雌酚，并于1971年11月10日取消了己烯雌酚用于预防流产。并在己烯雌酚的使用说明中，将“适应症和妊娠”中的“妊娠”改到到“禁忌症”中。1990年代，批准的己烯雌酚适应症是绝经后妇女的激素治疗和晚期前列腺癌等激素相关癌症

1997年，美国最后的己烯雌酚生产厂家礼来公司停止制造和销售己烯雌酚。至2010年，我国药企全面停产了己烯雌酚，之后己烯雌酚基本只作为兽药使用。到2019年末，根据“农业农村部公告第250号”，己烯雌酚被列入食品动物中禁止使用的药品及其他化合物清单。

目录CONTENTS结构与性质鉴别检查含量测定1324

一、结构基本结构：环戊烷并多氢菲母核

雄甾烷第一节概述按取代基分类雌甾烷孕甾烷

第一节概述按药理作用分类性激素雄性激素孕激素雌激素蛋白同化激素甾体激素肾上腺皮质激素

（一）肾上腺皮质激素天然皮质激素：氢化可的松△4–3–酮基（紫外吸收）C17–醇酮基（还原性）1.A环有△4-3-酮基。2.C17位上为α-醇酮基。

第一节概述提高结构稳定性增强抗炎作用醋酸地塞米松地塞米松磷酸钠醋酸曲安奈德部分药物的C6或C9位有卤素（Cl或者F）取代部分药物α-醇酮基上的醇羟基与酸成酯

A环有△4-3-酮基，UV、与羰基试剂反应。C17位上为α-醇酮基，具有还原性。母核，与强酸的显色反应（一）肾上腺皮质激素

第一节概述（二）雌激素天然的雌性激素：雌二醇。A环为苯环，C3位上有酚羟基，C17位上有β-羟基。结构不稳定，口服无效。苯环（紫外吸收）酚羟基（偶合反应）

第一节概述炔雌醇戊酸雌二醇苯甲酸雌二醇乙炔基引入，使仲醇变叔醇，增加空间位阻，阻碍酶对药物的氧化代谢，可口服。17位羟基酯化，酯在体内缓慢水解，延效。3位羟基酯化，酯在体内缓慢水解，延效。可口服、高效、长效。结构修饰

第一节概述（二）雌激素A环为苯环，C3位上有酚羟基，UV、与重氮苯磺酸盐反应。C17–乙炔基，与AgNO3反应C17–羟基，成酯母核，与强酸的显色反应

第一节概述（三）雄性激素和蛋白同化激素天然雄性激素：睾酮。经过结构改造结构可增加脂溶性、稳定性；或降低雄性作用，增加蛋白同化作用。1.A环有△4-3-酮基2.C17位上有羟基，部分药物的羟基被酯化△4–3–酮基（紫外吸收）

第一节概述增加脂溶性，制成油注射剂可口服、延效。丙酸睾酮甲睾酮增加位阻，难代谢氧化，稳定性增强可口服。结构修饰

苯丙酸诺龙蛋白同化激素母核有18个碳原子

第一节概述（三）雄激素A环有△4-3-酮基，UV、与羰基试剂反应。C17–β–羟基，可成酯母核，与强酸的显色反应

（四）孕激素C17-?-甲酮基△4–3–酮基天然孕激素：黄体酮口服被迅速破坏失效，只能肌内注射。1.A环有△4-3-酮基。2.C17位上有甲酮基（如黄体酮）或乙炔基（如炔诺酮）。3.多数在C17位上有羟基，但常被酯化。

第一节概述醋酸甲地孕酮（孕酮类孕激素）炔诺孕酮（睾酮类孕激素）炔诺酮（睾酮类孕激素）口服、长效。口服、长效，17—OH作成庚酸酯，注射一次可维持3个月。结构修饰

A环有△4-3-酮基，UV、与羰基试剂反应。C17–甲酮基，与亚硝基铁氰化纳反应C17–乙炔基，与AgNO3反应母核，与强酸的显色反应（四）孕激素

二、性质甾体激素类药物均为具有甾体母核的弱极性化合物，均具有旋光性、脂溶性和紫外吸收等特征。不同的甾体激素类药物，由于官能团的不同，理化性质亦有