药物设计的基本原理和方法课件课件.ppt

*又如：（1）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和安定作用，SAR研究，发现了抗精神病药物氯丙嗪。（2）西地那非---一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，……第23页，共67页，星期日，2025年，2月5日*六、从药物合成的中间体中发现(FromSyntheticIntermediates)一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。阿糖胞苷→环胞苷(中间体)第24页，共67页，星期日，2025年，2月5日*安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。第25页，共67页，星期日，2025年，2月5日*七、通过计算机辅助药物筛选寻找

（ByVirtualScreening）利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括：（1）类药筛选类药五规则（Roleoffive，Lipinski规则）是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，分配系数ClogP值小于5，氢键的给体不超过5个，氢键的接受体不超过10个。第26页，共67页，星期日，2025年，2月5日*（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)（3）毒性筛选（4）结构新颖性筛选（5）与受体对接的研究第27页，共67页，星期日，2025年，2月5日*八、通过组合化学获得

（ByCombinatorialChemistry）组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高通量筛选，大大地加速了先导化合物发现的速度。第28页，共67页，星期日，2025年，2月5日*九、其他新发展的方法

(NewMethodsfordrugdiscover)1、反义寡核苷酸2、综合技术平台第29页，共67页，星期日，2025年，2月5日*对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化（LeadOptimization）。第二节?先导化合物的优化

（LeadOptimization）第30页，共67页，星期日，2025年，2月5日*先导化合物的优化可分为：（1）传统的化学方法（2）现代的方法:包括CADD和3D-QSAR第31页，共67页，星期日，2025年，2月5日*先导化合物优化的一般方法一、烷基链或环的结构改造二、生物电子等排原理三、前药原理四、软药五、硬药六、孪药七、定量构效关系研究第32页，共67页，星期日，2025年，2月5日*一、烷基链或环的结构改造1、成环或开环镇痛药吗啡→哌替啶第33页，共67页，星期日，2025年，2月5日*第34页，共67页，星期日，2025年，2月5日*2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键或引入双键）抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物3、烃链的同系化原理利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）第35页，共67页，星期日，2025年，2月5日*电子等排体(Isostere)是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体.凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体”。生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。二、生物电子等排（Bioisosteris）第36页，共67页，星期日，2025年，2月5日*表2-1经典的电子等排体一价二价三价四价环内等排体F,OH,NH2,CH3-O--N==C=-CH=CH-Cl,SH,PH2-S--P==N+=-S-Br-Se--As==P+=-O-I-Te--Sb=