CDE-20190902-疫苗上市后生产工艺变更研究技术指导原则（起草和修订说明）-征求意见.docx

《疫苗上市后生产工艺变更技术指导原则》（上网征求意见稿）

起草和修订说明

为配合《中华人民共和国疫苗管理法》的颁布实施，落实《关于改革和完善疫苗管理体制的意见》（70号文）文件精神，加强疫苗全生命周期的管理，指导疫苗上市许可持有人和/或生产企业（以下简称持有人）开展已上市疫苗的生产工艺及相关变更研究，为疫苗上市后变更监督管理提供有力的技术支撑，同时也为疫苗审评人员及奠定原则性的、可供借鉴的评价标准和基础，我们起草了本技术指导原则。现将有关起草及修订情况说明如下：

一、起草背景：

由于科学技术的进步、法规制度的完善、市场的变化以及持有人自身生产条件的改变等，疫苗上市后进行各种变更往往不可避免。疫苗上市后生产工艺的变更与疫苗质量密切相关，必须通过适当的变更研究证明其没有对疫苗安全性和有效性产生不利影响，方可实施。

目前我国疫苗的上市后变更按照变更事项进行管理，缺少基于风险的变更分级及管理措施，变更管理缺乏灵活性，同时也缺乏相应的技术指导原则等；同时，持有人普遍存在全生命周期质量管理体系不健全、变更研究水平及风险控制水平参差不齐、对变更控制和管理的重视不够、开展相关研究不充分等问题。

基于上述原因，药审中心从全方位完善疫苗技术指南体系为出发点，举一反三，堵塞漏洞，优化疫苗生产工艺变更程序及配套举措，本着鼓励持有人持续改进工艺，提高和保障疫苗质量的目标，制定本指导原则。

为使本指导原则对实际变更具有指导意义，同时与国际变更管理相接轨。起草小组对药审中心2010-2019年期间曾受理的补充申请事项及研究内容进行了梳理，同时结合FDA、WHO、EMA等国际相关变更管理文件拟定了本指导原则的变更分类及技术要求，在指导原则起草及修订过程中，药审中心充分征求药典委、中检院、核查中心及持有人对技术指南具体内容的多方面诉求，明确了本指导原则所涵盖的范围，变更分类、变更管理及研究的必要性，着重阐明了不同类别变更应开展的研究要求及评价标准，以期对疫苗上市后生产工艺变更伴随的上市后监管评价提供支持。

二、定位

本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，立足国内疫苗上市后变更发展现状，借鉴发达国家的先进管理理念，结合国内外相关法规和技术要求，本着科学性、可操作性、前瞻性和先进性相结合原则起草。在监管策略方面，以事前沟通、事中指导、事后监管为原则，通过开展前期沟通交流途径，消除持有人与审评机构在变更认识上的“剪刀差”，促使双方达成以有效控制变更风险为核心的分类等级共识。在执行变更申报的过程中，强调持有人对变更风险管控的主体责任，明晰变更的可比性研究技术要求、分级管理程序。通过有效的风险分级管控，降低持有人申报负担，提升疫苗产业生产工艺升级的灵活性和积极性。将部分变更监管职能传导至适用性更好的省局日常监管。

本指导原则以我国免疫规划疫苗质量提升为核心；定位于常见疫苗生产工艺常见变更事项的分类及需要开展的技术研究要求；在借鉴国外先进生产经验基础上立足于实际生产；通过该指导原则的颁布，规范变更研究，并作为开展不同渠道申报的技术基础。

本指导原则仅从技术角度阐述疫苗工艺变更研究工作的基本思路和关注重点、目前疫苗生产工艺常见变更事项的分类以及需要开展的技术研究要求。相关的管理配套措施及规范需另行规定。

三、适用范围

本指导原则与药审中心现实行的疫苗技术审评职责相衔接，仅涉及人体免疫接种的预防性生物制品，如灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、基因工程重组蛋白疫苗以及其他类疫苗（如联合疫苗）等，不包括DNA疫苗、合成肽疫苗等极特殊的新型疫苗或佐剂等。除预防性生物制品之外的生物制品在借鉴本指导原则时应根据自身产品特点和活性物质的性质开展相应研究。

四、与其它生物制品指导原则的关联性

本指导原则与已颁布、实施的相关指导原则从原则角度考虑并无明显冲突，且更全面和深入，更具有指导意义，但具体实施方法需参考、遵循相关指导原则。

五、起草过程

2019年3月5日：接受总局委托立项、成立起草工作小组、拟定起草工作方案。

2019年3月至4月：学习和了解国外相关技术要求、收集和汇总国内外相关信息和资料，并形成初稿

2019年4月29日：部门内部讨论

2019年5-6月：形成讨论稿（草案)。

2019年6月20日：在北京广西大厦召开了专家会（邀请企业参加），对本指导原则初稿进行了讨论与征求意见。

2019年7月-至今：结合专家会意见，对本指导原则初稿做了全面修订，形成征求意见稿。

六、主要问题说明和修订意见

专家会召开后，共收到中检院专家及近14家中外疫苗生产企业的152条（项）意见。现已将所有征求到的意见进行了汇总，并对意见逐条提出了初步处理建议和理由（见所附Excel表）。

对于专家或疫苗生产企业提出的绝大多数意见和诉求，经起草小组讨论通过的，均在后续的上网征求意见稿中明确接受