遗传毒性及其评价.ppt

3.碱基类似物取代?BrdU(5-脱氧尿嘧啶核苷)?取代T?互变异构?碱基置换错配（A:TG:CG:CA:T）?2-AP（2-氨基嘌呤）?取代鸟嘌呤?互变异构?碱基置换错配(A:TG:C)4.碱基的化学修饰?碱基氧化脱氨--亚硝基引起第31页，共62页，星期日，2025年，2月5日DNA链上相邻的嘧啶共价相连，形成TT、TC、CC等嘧啶二聚体H-NH-NN-HN-HNNNNO‖O‖O‖O‖CH3CH3CH3CH3UV等‖O‖OOO‖‖*(二)DNA链损伤1.二聚体的形成第32页，共62页，星期日，2025年，2月5日2.DNA加合物的形成活性化学物与DNA、蛋白等细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物，通常很难用一般的化学或生物学方法使其解离大加合物代表物：多环芳烃、生物毒素、黄曲霉毒素B、芳香胺类后果：DNA立体构象明显变化，阻断受损部位复制转录或导致移码突变小加合物代表物：烷化剂、亚硝基化合物后果：对DNA构象影响较小，易导致碱基错配第33页，共62页，星期日，2025年，2月5日DNA-DNA交联代表物：亚硝酸、丝裂霉素C、氮和硫的芥子气、各种铂的衍生物等后果：DNA分子上一条链的碱基与互补链上的相应碱基形成共价连接，致使复制时不能解链，复制和转录终止DNA链内、链间、DNA与蛋白质的交联代表物：多功能烷化剂后果：交联后不易修复或易错修复，高度致突变，并致染色体断裂，易导致死性突变3.交联分子的形成第34页，共62页，星期日，2025年，2月5日碱基改变单链断裂双链断裂链内交联蛋白质间交联DNA－蛋白质交联无碱基位点链间交联DNA损伤的常见类型碱基类似物的取代链间嵌入DNA链断裂DNA碱基修饰碱基烷化和共价结合DNA－DNA交联DNA－蛋白质交联……第35页，共62页，星期日，2025年，2月5日二、DNA修复DNA损伤修复按其机制可分为:损伤修复机制（repairmechanisms）损伤耐受机制（tolerancemechanisms）遗传毒性的机制第36页，共62页，星期日，2025年，2月5日(一)损伤的逆转—直接修复损伤修复机制(repairmechanisms)碱基切除修复(Baseexcisionrepair,BER)(二)切除修复切除和替换损伤的DNA碱基受损碱基移除由DNA糖基化酶启动,由多个酶共同完成主要针对DNA单链断裂、小的碱基改变及氧化性损伤第37页，共62页，星期日，2025年，2月5日核苷酸切除修复(Nucleotideexcisionrepair,NER)最常见，是体内识别DNA损伤最多的修复通路在DNA内切酶、外切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等共同作用下，将DNA受损部位切除，并以另一条完整的DNA链为模板，再填补切去的部分第38页，共62页，星期日，2025年，2月5日第39页，共62页，星期日，2025年，2月5日（四）链断裂的修复（五）交联修复（六）跨损伤的DNA合成（三）错配修复(mismatchrepair,MMR)第40页，共62页，星期日，2025年，2月5日损伤耐受机制(tolerancemechanisms)-未清除DNA损伤，但可允许细胞存活（一）重组修复－复制后修复（二）SOS修复在大肠杆菌，阻止DNA复制的损伤等可诱发SOS修复系统，即诱导细胞产生特殊的DNA聚合酶，以不严格的碱基配对使复制通过损伤部位通过SOS修复，细胞得以存活，但常导入错误的碱基，故为易错修复第41页，共62页，星期日，2025年，2月5日常见的DNA损伤及其修复机制DNA损伤因素DNA损伤类型修复机制X射线氧自由基烷化剂自发脱碱基单链断裂无碱基位点氧化性碱基碱基切除修复紫外线多环芳烃嘧啶二聚体大分子DNA加合物核苷酸切除修复抗癌药（如顺铂丝裂霉素）双链断裂链间交联双链断裂修复（同源重组修复和末端连接）复制错误烷化剂碱基错配碱基缺失碱基插入错配修复第42页，共62页，星期日，2025年，2月5日错配修复切除修复直接修复双链损伤单链