药物化学抗真菌药课件.ppt

药物化学抗真菌药1.掌握真菌特点及抗真菌药的分类2.掌握抗真菌药的结构特点和代表药物3.掌握抗真菌抗生素的作用特点4.掌握合成抗真菌药的理化性质和作用教学目标重点难点教学重点：1.抗真菌药的分类2.抗真菌药的代表药物的作用教学难点：抗真菌药的作用特点概述真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作用。真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。浅表真菌感染发生在皮肤、黏膜、皮下组织、毛发、指（趾）甲深部真菌感染侵害人体的黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等。概述发病率愈来愈高，也愈来愈严重抗生素的大量使用或滥用（菌群失调）免疫抑制剂的大量应用（皮质激素、器官移植）白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力肿瘤患者的放,化疗治疗对抗真菌药物的研究与开发受到重视概述发病条件：由于居住环境较差、气候潮湿，卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生。分类抗真菌药物分类：抗真菌抗生素：两性霉素B、制霉菌素、曲古霉素、灰黄霉素和西卡宁等。合成抗真菌药——唑类抗真菌药物：益康唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、噻康唑和伊曲康唑等。——其他抗真菌药物：萘替芬、特比萘芬和布替萘芬等。抗真菌抗生素大环内脂七个共轭双键发色团酸碱两性C19氨基糖苷两性霉素B多烯类抗生素（深部）：两性霉素B、曲古霉素、制霉菌素非多烯类抗生素（浅表）：灰黄霉素、西卡宁抗真菌抗生素作用机制：与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。作用方式：口服吸收少而不稳定，不良反应多，消除缓慢使用脂质复合制剂，肾毒性降低，耐受性好临床作用：单独使用或与5-氟胞嘧啶合用，治疗由新型隐球菌引起的艾滋病患者的脑膜炎。合成抗真菌药（一）唑类抗真菌药物唑类药物的化学结构特征分子中有含有两个或三个氮原子的一个五元芳香环。并通过N1连接到一个侧链上，在侧链至少含一个芳香环。依据分子中含有两个或三个氮原子，可分为咪唑类抗真菌药物和三氮唑类抗真菌药物。合成抗真菌药优点：克霉唑、益康唑和咪康唑体外有较高的活性，有广谱的抗真菌病原体作用，对白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。克霉唑益康唑咪康唑噻康唑clotrimazoleeconazolemiconazolesertaconazole合成抗真菌药缺点：虽然局部使用效果较好。但在体内很快代谢失活，口服或静脉注射给药时，因口服生物利用度较低及较差的持续性血浆浓度，加之静脉给药时产生较高的毒副作用，另外该类药物亲脂性比较强，和血浆蛋白有较高的键合能力，从而造成血液中游离的活性药物浓度比较低，使上述药物难以治疗深度真菌感染。合成抗真菌药结构改造：以提高代谢稳定性、降低亲脂性为目标对该类药物进行结构修饰。对噻康唑进行结构改造，在其结构中引入了含有极性基团的烷基、苯基和杂环替代氯代噻吩结构，以降低化合物的亲脂性，得到第一个可口服的咪唑类抗真菌药物酮康唑。酮康唑对真菌导致的头屑有作用“采乐”合成抗真菌药1990年上市口服，广谱，副作用小蛋白结合率低，生物利用度高透过中枢很多真菌对其天然耐药既可用于浅表真菌感染，又可治疗深部真菌感染合成抗真菌药1980年合成，1988年上市广谱，抗真菌作用强。合成抗真菌药自伊曲康唑上市以后，很长一段时间内没有新的三唑类抗菌药上市，但是随着传统的三唑类抗真菌药的大量使用，耐药菌株频发严重，导致真菌感染死亡率日趋增加，给人类健康带来了严重威胁，因此迫切需要开发新的高效抗真菌药。2002年，伏立康唑（voriconazole）上市,pfizer;2004年，福司氟康唑（fosfluconazole）上市；2005年，泊沙康唑（posaconazole）上市，Merck；2014年，艾氟康唑（外用药），甲癣，valeant;2015年，艾莎康唑，AstellasandBasilea.合成抗真菌药构效关系1、分子中至少有一个氮唑环；2、氮杂环的1位上的氮原子直接或通过次甲基与中心碳原子相连相连，再与卤代苯相连；3、卤代苯一般为邻位一卤代或邻对位二卤代，卤原子可以是氯或氟；4、多数药物唑环与卤代烃相连的中心碳为手性碳；5、中心碳上其他取代基对抗菌活