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创新药IND药学研究策略

在创新药研发的整个IND期间，药学研究以支持临床研究的开展为主要目

的，在研发过程中逐步获取知识和信息，不断增强对产品和工艺的理解。药学开

发策略和计划的合理性，对于开发投入、开发进程及注册申报时有重要影响。

1.创新药药学研究的主要特点

相对于仿制药而言，创新药研发是一个长周期、高投入的过程。从发现靶点

到得到候选化合物称为药物发现阶段，寻找先导化合物、结构优化，进行成药性

评价，得到候选化合物以后进入开发阶段。开发阶段以临床为主导，先进行非临

床研究，然后进行临床研究，最后对临床数据进行统计分析，提交NDA。药学

研究伴随着非临床研究和临床研究而进行。

1.1在整个创新药开发过程中，药学研究主要有三方面作用：

（1）配合非临床和临床研究的开展，提供所需样品。

（2）在创新药开发过程，药学研究需要不断识别、控制与安全性相关的质

量风险。药品的安全性和有效性不仅和化合物本身的药理活性相关，也和药品的

质量相关。质量问题可能会影响到药品的安全性，如杂质、无菌制剂的无菌等。

（3）药学研究在申报上市时要达到NDA申报要求，在产品开发和样品生产

过程中要不断的积累知识和数据，为NDA申请做好准备。

1.2上市许可申请时药学研究需回答的关键问题

整个创新药开发期间药学开发工作要达到NDA申报要求。上市许可申请时，

药学研究需要基于前期的研究开发工作回答三个关键的问题，其中前两个问题是

基于历史数据来分析判断。

批准药品上市是基于关键临床所获取的安全性和有效性数据，数据显示药品

在临床上使用获益大于风险是上市的前提。不可能针对商业生产的每个批次都与

临床批次去做生物等效性对比，也不可能针对每个商业批次去做临床试验。为保

证商业批次和关键临床批次具有相同的安全性和有效性，需要保证商业批次和关

键临床批次具有相同的质量属性，这就需要质量控制策略。

保证商业批次与关键临床试验批次的质量属性，特别是关键质量属性保持一

致，就能保证其安全性和有效性与关键临床批次保持一致。在上市许可申请时，

药学方面要基于药学开发和样品生产过程中获取的知识和信息，理解产品和生产

工艺，分析评估影响产品质量和工艺稳健性的因素，从而建立合适的控制策略。

控制策略是药品上市许可申请时药学审评的核心。

1.3创新药药学开发的特点：渐进性和不确定性

渐进性。即药学研究的广度和深度随临床开发进程逐渐扩展。在早期阶段，

药学研究的广度和深度都非常有限。随着临床开发进程一直到NDA申报，CMC

研究的广度和深度都在逐渐扩展。如生产规模随临床开发进程逐渐放大，质量控

制体系即控制策略随临床开发进程逐渐完善。质量控制体系，包括原材料的质量

控制、生产过程控制、质量标准的控制、包装和贮存条件的控制等，均随着临床

开发进程，随着药学研究的广度和深度的延伸，逐渐建立和完善。

不确定性。仿制药的给药途径、剂型、规格、适应症、用法用量等，都必须

和参比制剂保持一致，开发期间不能发生变化。创新药开发期间这些方面都是逐

步确定的，由此带来药学变更是不可避免的。原料药和制剂的CMC各方面包括

剂型、规格，甚至化合物结构，均有可能发生改变。早期临床研究期间的变更频

繁，但对开发工作的影响相对较小；关键临床试验开始后的药学变更则有较大影

响，因此该阶段要尽可能避免重大的药学变更。

2.创新药全生命周期的药学评价

2.1临床研究期间药学研究深度和广度的主要考虑因素

基于创新药药学研发的规律和监管机构的要求，药学开发工作也是一个渐进

的过程。影响临床研究期间药学研究深度和广度的主要因素包括：

（1）产品开发和临床研究的阶段：越到后期要求越高，药学研究的深度越

深，广度越广。

（2）受试者数量和研究周期：受试者的数量越多、研究周期越长，意味着

更多的患者有更广泛的药物暴露，风险越大。

（3）药物结构和作用机制的新颖性：越新的东西意味着未知越多，风险越

高。

（4）剂型和给药途径：不同剂型和给药途径的风险不一样，例如，口服给

药比注射给药的风险相对要低。

（5）目标疾病的性质和严重程度：针对无有效治疗手段的疾病，且现在开

发的药物有潜在的较好的疗效，可以容忍CMC方面有一些不完善或缺陷。如针

对非严重的疾病，或这个疾病已有非常好的治疗手段，则对CMC缺陷的容忍度

较低。