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摘要

基于分子动力学模拟和网络药理学研究阿尔兹海默症的机制

阿尔兹海默症是影响老年人身体健康的一大严重疾病，其发病机制和发病

原因在现有的研究中尚不明确，长期无法进行有效的治疗。随着人口老龄化的

加剧，阿尔兹海默症患者的发病率逐年增高，据统计，全球目前约有4680万的

阿尔兹海默症患者，预计将在2050年达到1.315亿，对老年人群体造成了巨大的

负担和经济损失，是成为导致人类死亡的第七大常见疾病。

目前研发的抗阿尔兹海默症药物能起到的作用包括基于Aβ级联假说研发的

清除脑内蛋白斑块和防止下游tau蛋白磷酸化的抗体，以及减缓神经炎症等。

在饮食与阿尔兹海默症之间的关联近期得到了进一步证明的同时，随着药

食同源概念的提出，从传统中药中提取的中药单体的治疗效果也逐渐受到广泛

关注。这类药物来源广泛成本较低，如果能进一步探究其对阿尔兹海默症的治

疗作用会对未来药物研发的方向起到重要作用。

传统的药物研发周期较长，以计算机为媒介出现的分子动力学模拟和网络

药理学分析方法在药物研发中大大减少了筛选范围，有效提高了药物研发的效

率，具有十分明显的优势。

本文通过分子动力学模拟方法和网络药理学结合体外实验验证的方法分别

AducanumabAdu

针对已经完成二期临床测试的（）单抗药物和从桑叶中提取的

小分子山奈酚来探究阿尔兹海默症的机制。

首先是通过分子动力学模拟研究发现二级结构分析和马尔科夫分析中能够

看出Aβ40单体结合Adu之后有明显的α-螺旋形成，但是螺旋不稳定后续会散

Aβ40AduAduAβ40

开，而三聚体结合单抗的体系变化不明显，推测单抗与三聚

体的结合更为稳定，二者的亲和性更强，通过探索二者的结合位点和结合过程

中构象的变化从而为研究更适合与Aβ40寡聚体结合的药物结构优化提供思路。

其次根据现有研究中已知的槲皮素在治疗阿尔兹海默症中起到重要作用，

我们选取桑叶作为研究对象，通过网络药理学研究的方法从桑叶中筛选出山奈

酚与槲皮素共同靶点PTP1B，进行分子对接来初步验证二者与PTP1B的相互作

用，之后进行具体的细胞实验，证明山奈酚能够促进细胞内蛋白的磷酸化，证

明其为PTP1B的抑制剂。

I

本研究为有针对性地研发治疗阿尔兹海默症的新药提供了一定的理论基

础。

关键词：

分子动力学模拟，网络药理学，Adu单抗和Aβ40的相互作用，构象变化，

KEGGGO

和基因通路

II

Abstract

InvestigatingtheMechanismsofAlzheimersDiseasethroughMolecular

DynamicsSimulationandNetworkPharmacologyStudy

Alzheimersdiseaseisaseriousillnessthataffectsthephysicalhealthofelderly

people.Itspathogenesisandcausesarenotyetclearinexistingresearch,andeffective

treatmenthasbeenunavailableforalongtime.Withtheincreasingagingpopulation,

theincidenceofAlzheimersdiseaseisrisingyearbyyear.Accordingtostatistics,

therearecurrentlyabout46.8millionAlzheimersdiseasepatientsworldwide,anditis

estim