质量风险管理在制药业的应.pptVIP

工艺变更中的质量风险管理-*-质量总监意见：值得开展验证，为非注册变更验证经理设计了完整的热穿透验证方案，包括不同装载条件和不同装量规格实施了验证，结论250ml规格能符合8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤12，但500ml规格超出此范围微生物主管：确认验证结果，250ml规格质量风险不增加，500ml规格风险增加质量总监：批准250ml规格实施不旋转灭菌，否决500ml规格的申请123456生产及其计划变更-*-氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时微生物风险分析发生变化的工艺步骤潜在风险的来源拟采取的风险控制方法风险受控程度灌装机淋洗时限可能造成灌装机内出现微生物繁殖，增加灭菌前微生物含量①.药液在灌装前经2个0.22μm过滤器过滤，自身带菌量很低②.发生连续停机超出2小时的情况下，仍对灌装机进行淋洗高灌装设备周边环境的消毒频率导致灌装设备周边环境消毒频率下降，可能造成灌装机周边环境恶化淋洗后每24小时内短时间停机1次，对灌装设备周边外部环境进行消毒高终端过滤器冲洗及完整性检测频率终端过滤器冲洗及完整性检测频率从原先的24小时降低到48小时，增加了因过滤器完整性检测不合格而受影响的生产批数药液在灌装前经2个0.22μm过滤器过滤，同时出现完整性检测不合格的可能性很低高灭菌前各工序风险评估-*-管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）洁净区的动态监控备料和配液为C级灌装为C级背景下的局部A级压盖为C级A级下连续微粒监测，C级区每周监测HVAC系统由计算机控制的恒风量送风每年2次DOP测试计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会灭菌前各工序风险评估-*-管理措施（工艺和关键设备偏差）控制各步骤的时限选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。规定洗瓶水过滤器最长使用时间实例：生产安排不恰当-*-2007年某肠内营养乳剂产品01批量：5000L02灭菌柜次：10次03配制到最后柜次开始时限为18小时04等待灭菌时存放温度20℃以下05偏差现象06第9、第10柜产品出现絮凝07实例：生产安排不恰当-*-偏差调查：实验室、生产过程、生产安排01发现嗜冷微生物大量繁殖02当天第2批，两批间只进行批间淋洗03结论：04原料中偶染嗜冷微生物05已在上批产品中一定程度繁殖，批间淋洗不足以消除污染06在本批产品中极度繁殖，使产品性状改变07实例：生产安排不恰当-*-01风险评估02原料来自天然物，偶然的微生物污染很难避免和控制03批量过大，每天2批的生产安排不恰当04措施05每天生产一批，完成后作彻底清洁06未来考虑增加UHT设备，在线灭菌配制好的药液07风险回顾：无类似偏差发生灭菌前各工序风险评估-*-风险评价对每年数千个灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险得到了有效的控制生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环境状况良好关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差根据实践针对性地制定、修订相关SOP灭菌前各工序风险可以接受灭菌工序的风险评估-*-缺陷模式01灭菌不完全或过度灭菌02二次污染03已灭菌产品和未灭菌产品混淆04后果：达不到无菌保证的要求05原因06记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真07热交换器泄漏，导致热传递介质染菌08管理不当09灭菌工序的风险评估-*-管理措施灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。灭菌工序的风险评估-*-管理措施（防止混淆）整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。严格的物料平衡。采用自动化灭菌车装载与卸载设备，最大限度地避免人员操作带来的风险。灭菌工序的风险评估-*-1风险评价2从未发生已灭菌产品与未灭菌产品的混淆事件。3从未出现灭菌