遗传药理学及临床合理用药.pptVIP

药物代谢酶的遗传药理学多态性：表型和基因型1表12-1多态性：单基因性状，药物反应多种表型。频率应1％,如1％，称罕见性状201日剂量20倍差异(20~400mg)03比值：12.6(弱代谢者，PM)028h尿:异喹胍÷4’-羟异喹胍0412.6(强代谢者，EM)异喹胍氧化代谢多态性第2节药物代谢酶多态性PM发生率种族发生率汉人0~1%藏族1.52％维吾尔族0.63％蒙古族0.81％侗族0.8％苗族0％白种人5~10％PM由CYP2D6等位基因变异，羟化能力低下或缺失临床意义：1、多种药物的毒副作用增加表12-22.EM易患SLE、帕金森PM易患肺、膀胱、肝、胃肠癌二、S-美芬妥因代谢多态性

肝CYP2C19氧化4’-羟美芬妥因,呈二态分布种族发生率白种人3％印度人20.8％中国人14.3％日本人22.5％韩国人12.6％PM发生率PM者相关药物增加毒性：地西泮、萘普生、普萘洛尔、奥美拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、双氯芬酸、S-华法林、四羟基大麻酚、替诺昔康、毗罗昔康、布洛芬、磺胺苯吡唑、海索比妥、氯胍等三、乙酰化代谢多态性◆肝内N-乙酰基转移酶NAT2)控制◆呈三态（慢、中、快）分布◆非遗传因素（饮酒、大量摄取葡萄糖、激素治疗、肾功能衰竭、肝疾病等）可以增强或减弱乙酰化反应，种族发生率白种人30~50％中国人70~80%加拿大爱斯基摩人95%快乙酰化发生率：PM者药效增强表12-3毒性不同表12-4与疾病发生的关系PM：膀胱癌、喉癌EM：结肠直肠癌，风湿性关节炎12345常量用药，乙酰化代谢的药在PM者中容易发生不良反应疾病改变乙酰化代谢能乳癌、晚期淋巴瘤的乙酰化能力↑临床意义：四、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶乙醇不耐受和乙醇代谢乙醇不耐受:因遗传因素对乙醇敏感性增高而出现乙醇中毒乙醇代谢:乙醇--------------乙醛--------------乙酸乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶(ADH)(ALDH)乙醇脱氢酶（ADH）3类ADHI类：由基因ADHl~3编码产生类：由ADH4编码类：由ADH5编码多态性特征：非典型ADH（变异体），活性高（ADH2基因产生）种族差异：华人和日本人90％，白人5％急性饮酒血乙醛稳态浓度显著增高出现乙醇不耐受(三)乙醛脱氧酶(ALDH)1、ALDH2多态性2、种族差异：ALDH2缺失日本人-50％汉人-45％蒙古人-30％壮族人-25％白人黑人-0%3、临床意义：面潮红或乙醇中毒：乙醛代谢差→血乙醛↑→儿茶酚胺释放↑位于X染色体长臂变异意义：药物性溶血表12-5五、RBC中G6PD缺陷第3节药物-受体反应异常一、纤维性囊肿病特点：慢性呼吸道阻塞，绿脓杆菌性肺炎，外分泌性胰腺功能不全、汗Cl-↑、短命（呼吸、消化、生殖道外分泌上皮细胞水电解质转运异常）7号染色体长臂的7q31密码子508缺失突变（△508）种族差异：△508北欧70~90％地中海地区50％其他人种甚少与纤维性囊肿病相关的基因座含24个外显子，它们编码表达含1480个氨基酸和分子量为168138的蛋白质，称为“纤维性囊肿病跨膜调节体(cysticGbrosistranamem-braneCOIlductanceregulaor，CFTR)”。它具有一个反复多次跨膜的部位和一个能和ATP结合的部位。在纤维性囊肿病患者，由于CFTR由有3个碱基对缺失的突变基因(姐508突变)表达，成为无功能蛋白，维性囊肿病跨膜调节体不能与ATP有效结合，使经CFTR途径的磷酸化反应不能活化，从而引起水和电解质转运障碍。治疗：根据上述分子生物学发现，对纤维性囊肿病的药理学治疗应针对CFTR以及LkF508促进cAMP产生药（绕过维性囊肿病跨膜调节体不能与ATP结合途径）利尿剂阿米洛利(amiloride)：阻断呼吸道细胞对Na+过量摄取DNA酶消化蓄积在肺上增厚感染的粘膜特点：用全麻醉时体温↑到极点，肌紧张（琥珀酰胆碱无效），酸中毒，血钾↑，心衰或肾衰全麻药受体缺陷-------肌浆网过量释放Ca2+---肌肉收缩代谢↑高热兰尼丁受体(RYR1)受体蛋白等位基因发生突变治疗：及时确诊、停止手术和麻醉、冷冻处理、纠正酸中毒。iv肌松药硝苯呋海因(dantrole