利伐沙班的研发与临床应用.ppt

利伐沙班的研发

与临床应用

利伐沙班的研发过程

血栓栓塞性疾病的危害血栓栓塞性疾病DVTPE卒中ACSDVT:深静脉血栓形成；PE:肺栓塞；ACS:急性冠脉综合征

中国/全球心血管疾病负担巨大WHO,NoncommunicableDiseasesCountryProfiles2011.Availableat/nmh/publications/ncd_profiles_report.pdf(accessedNovember2015).中国心血管病报告.2014/国家心血管病中心编著.—北京：中国大百科全书出版社，2015.1ISBN978-7-5000-9510-1全世界范围内，每年心血管死亡人数达1700万。中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位（农村为44.8%，城市为41.9%）

传统抗凝药物的局限性PerzbornE,etal.NatRevDrugDiscov.2011;10(1)61-75

为患者提供更好的抗凝治疗选择

血栓形成阶段未活化因子活化因子转化催化纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶凝血酶原IXXaIXaIIIIaVIIaTF直接凝血酶抑制剂达比加群直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班EdoxabanXa因子抗凝治疗的主要靶点X

利伐沙班的化合物研发历程Roehrigetal，2005;Perzbornetal，2011 1998Bayer公司分子库筛选了200,000种化合物将5种主导化合物确定为改良的起点 1999临床前研究化学结构优化发现利伐沙班体外和体内动物模型

利伐沙班吸收迅速，口服2-4小时达峰KubitzaDetal.ClinPharmacolTher2005;78:412–21健康志愿者中的单次给药0利伐沙班血浆浓度（μg/L）050100150200300250410141824时间（小时）202216128621.25mg利伐沙班（n=8）5mg利伐沙班（n=6）10mg利伐沙班（n=8）80mg利伐沙班（n=6）40mg利伐沙班（n=8）20mg利伐沙班（n=7）

年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响DatafromKubitzaD,etal.JClinPharmacol.2007;47:218-226.年龄和性别对血药浓度的影响无临床相关性，对PD的影响无临床相关性Cmax在体重≤50kg的个体中的变化无临床相关性05101520251.01.8PT延长(相对于基线的变化)时间(小时)年轻女性 n=6老年女性 n=6年轻男性 n=5老年男性 n=6安慰剂(女性) n=4安慰剂(男性) n=5时间(小时)体重70-80kg(n=12)体重≤50kg(n=12)体重120kg(n=12)020406080100120140160180024681012141618202224利伐沙班血浆浓度(μg/l)血浆浓度(μg/l)

(几何平均值)基线后的时间(小时)0510152025050100150200250300年轻女性 n=6老年女性 n=6年轻男性 n=6老年男性 n=6

HalabiAetal.Blood2006;108(11):Abstract913;Kubitzaetal.BrJClinPharmacol.2010;70(5):703-712.HalabiAetal.JThrombHaemost2007;5(Suppl.2):P-M-635.拜瑞妥血药浓度(μg/mL)04812162024050100150200250300350健康人群(n=16)轻度肝损害(n=8)中度肝损害(n=8)利伐沙班10?mg时间(小时)轻度肝肾功能损害对PK/PD无显著影响时间(小时)拜瑞妥血浆浓度(μg/mL)04812162024050100150200250健康对照(CrCL≥80ml/min)轻度肾功能损害(CrCL50–79ml/min)中度肾功能损害(CrCL30–49ml/min)重度肾功能损害(CrCL30ml/min)利伐沙班10?mg

中国人群的药理学特性与全球结果一致待整理：提取原文中国人和白种人的对比结果，提示种族对利伐沙班的活性无影响。Zhaox,etal.BrJClinPharmacol.2009Jul;68(1):77-88

利伐沙班获多个权威临床指南推荐Circulation.2014;130:2071-2104。Chest20