阿奇霉素;亚微乳;稳定性;药物动力学;生物利用度.docx

沈阳药科大学硕士学位论文第二章阿奇霉素亚微乳滴眼液的处方设计及制备工艺研究

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4.1.4抗氧剂的种类和用量的选择

乳剂由于所含组分(如精油、药物、磷脂等)极易被氧化，为了保证阿奇霉素亚微乳滴眼液的化学稳定性，故应考察抗氧剂对处方的稳定作用。由于常用的亚硫酸钠以及酸式亚硫酸钠等硫酸盐类抗氧剂对皮肤、眼睛、粘膜有刺激作用，可引起角膜损害导致失明，故我们仅以VE和L-半胱氨酸作为油溶性及水溶性抗氧剂的代表，分别对其不同用量进行了系统的考察。结果显示，在所有加入L-半胱氨酸作为抗氧剂的处方中冰箱放置五天后均不同程度的有晶体析出。根据晶体析出的程度和结晶状态，我们推测可能是L-半胱氨酸与阿奇霉素发生了相互作用，使其溶解度降低，导致药物晶体析出，故不再考虑L-半胱氨酸作为阿奇霉素亚微乳滴眼液中的抗氧剂。分别制备了含0%、0.02%、0.05%和0.1%VE的阿奇霉素亚微乳滴眼液，然后将制备好的各乳剂置于80℃恒温水浴中12小时后分别测定每一乳剂样品中阿奇霉素的含量，图2-5表示各个乳剂在80℃加热12小时后药物含量变化

情况。

VEcontent(%)

VEcontent(%)

AZcontent(%)

图2-5不同VE用量的阿奇霉素亚微乳滴眼液

80℃恒温水浴加速12小时后阿奇霉素的含量(零时含量为100%)

Fig.2-5DrugremainingofAZIEwithdifferentVEcontentduringstoredat80℃for12h

(othercomponentsandpHwerethesameasthefinalformulation)

结果显示，在加速试验条件下，不含VE的亚微乳滴眼液中阿奇霉素发生了严重的降解，阿奇霉素的含量下降了36.7%。出现这种试验结果的原因可能为在高温条件下，亚微乳剂中的磷脂和MCT均会发生不同程度的水解和氧化，继而产生许多游离脂肪酸以及相应的水解氧化物135]。这些产物的存在可能会影响阿奇霉素在亚微乳剂中的存在以及分布状

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态，可能会促进阿奇霉素的解离从而使阿奇霉素从油相中向油水界面膜及水相转移，最终导致在游离脂肪酸的作用下阿奇霉素的含量明显下降。因此，在阿奇霉素亚微乳滴眼液中加入抗氧剂是十分必要的。随着VE的加入，在加速条件下阿奇霉素的降解变得缓慢，当VE的用量为0.02%,阿奇霉素的降解为17.1%,当VE的用量为0.05%时，阿奇霉素的降解不超过10%,推测VE的抗氧作用可能存在剂量依赖性。但随着VE的用量增至0.1%时，阿奇霉素发生了更为严重的降解，含量减少了25.6%。这可能是由于过量的VE不但没有起到抗氧化的作用反而会促进磷脂以及MCT的氧化水解，从而使阿奇霉素的降解表现更为突出。从以上实验结果可以看出在高温试验中0.05%的VE具有足够的抗氧化作用，而且第三章制剂的稳定性研究结果也证明了以0.05%的VE作为抗氧剂的阿奇霉素亚微乳滴眼液的长期稳定性良好。因此，最终选择在阿奇霉素亚微乳滴眼液中仅以0.05%(w/v)的VE做为抗氧剂。

4.1.5pH值的调节

通常，在乳剂制备过程中都要对pH值进行调节，本实验中pH的选择主要考虑以下几个因素的影响：

①使亚微乳剂的pH值范围在正常眼可耐受的范围内pH5.0～9.0,pH6.0～8.0时无不舒适感觉；

②保证亚微乳剂的化学稳定性，避免阿奇霉素的降解；

③保证亚微乳剂的外观等物理稳定性良好；

④对于载药的亚微乳剂来说pH值也会对药物的解离形式产生影响，从而改变药物在亚微乳剂中各相的分布，药物较多的存在于油相和界面层中才能保证剂型的特点，否则就违背了本课题立题目的的初衷。

因此，本实验主要以阿奇霉素亚微乳剂的外观，化学稳定性以及包封率为主要考察因素，研究了pH值对阿奇霉素亚微乳滴眼液的影响。实验方法为：按照优化处方及方法制备阿奇霉素亚微乳滴眼液，分别用0.1mol/LNaOH或0.1mol/LHCl溶液调节乳剂pH值至5.0、6.5、7.0、

7.5、8.0后的初乳进行高压均质，灌封。分别考察样品外观、包封率以及不同pH值样品在80°℃恒温水浴中0、1、2、4、8、12、24、48h的含量变化情况。

实验结果表明阿奇霉素亚微乳滴眼液的外观随pH值的不同有所变化，pH值较低时乳剂在安瓿内壁均匀铺展、随后缓慢散开。随着pH值的增加，乳剂不挂壁、随安瓿旋转沿其内壁迅速滑下。

沈阳药科大学硕士