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mRNA肿肿瘤瘤疫疫苗苗研研发发进进展展

一一、、mRNA肿肿瘤瘤疫疫苗苗的的技技术术原原理理与与发发展展历历程程

（（一一））mRNA技技术术的的生生物物学学基基础础

mRNA（信使核糖核酸）作遗传信息的中间载体，通过翻译机制指导蛋白质合成。与传统疫苗不同，mRNA疫苗直接递送编

码目标抗原的mRNA序列，利用宿主细胞完成抗原表达。这种机制具有以下优势：1）无需体外蛋白纯化流程；2）可快速响应

新抗原变异；3）通过密码子优化和修饰核苷酸可显著提高稳定性和翻译效率。肿瘤特异性抗原的发现与验证mRNA疫苗研

发提供了靶点基础，尤其是新抗原（neoantigen）的个性化筛选技术突破，推动了肿瘤疫苗的精准治疗发展。

（（二二））关关键键技技术术突突破破时时间间线线

1990年Wolff等首次证明体外转录mRNA在小鼠肌肉组织的蛋白表达，奠定技术基础。2010年后，核苷酸修饰（如假尿苷替

代）和脂质纳米颗粒（LNP）递送系统的突破，解决了mRNA稳定性与免疫原性难题。2020年新冠mRNA疫苗的成功应用验证

了平台安全性，加速了肿瘤疫苗研发进程。2022年Moderna与默沙东联合开展的KEYNOTE-942临床试验首次证实mRNA新抗

原疫苗联合P-1抑制剂可显著延长黑色素瘤患者无复发生存期，标志着该技术进入临床转化新阶段。

二二、、mRNA肿肿瘤瘤疫疫苗苗的的核核心心技技术术要要素素

（（一一））mRNA结结构构优优化化策策略略

现代mRNA疫苗构建包含5帽结构（Cap1）、5非翻译区（UTR）、抗原编码序列、3UTR和polyA尾等关键元件。通过以下优

化显著提升疗效：1）UTR序列改造增强核糖体结合效率，如α-globinUTR的应用使蛋白表达量提升百倍；2）密码子优化减少

稀有密码子使用，提高翻译速度；3）核苷酸修饰（如N1-甲基假尿苷）降低固有免疫识别，延长半衰期。BioNTech开发的固

定比例新抗原组合技术（FixVac平台）可同时编码20-30种共享肿瘤抗原，突破了个性化疫苗的生产瓶颈。

（（二二））递递送送系系统统创创新新

脂质纳米颗粒（LNP）是目前主流递送载体，其阳离子脂质成分通过电荷作用包裹mRNA，PEG化脂质增强稳定性。临床数据

显示，LNP粒径控制在70-100nm时可最优穿透肿瘤组织。新兴递送技术包括：1）树枝状高分子聚合物（如PLGA）载体，可

实现器官靶向递送；2）外泌体载体利用天然膜蛋白增强肿瘤归巢能力；3）可电离脂质开发（如Lin-MC3-MA）显著降低

肝脏蓄积毒性。CureVac公司开发的RNActive平台通过鱼精蛋白复合物增强淋巴结靶向，在胰腺癌模型中显示更强C8+T细

胞活化。

三三、、临临床床研研究究进进展展与与适适应应症症拓拓展展

（（一一））实实体体瘤瘤治治疗疗突突破破

黑色素瘤领域，Moderna的mRNA-4157疫苗联合Keytruda的II期试验显示，术后高危患者18个月无复发生存率达78.4%，较单

药组提高25%。非小细胞肺癌方面，BioNTech的BNT111疫苗在P-L1阴性患者中实现29%客观缓解率，显著优于传统化疗。

在结直肠癌中，NeonTherapeutics的NT-001疫苗针对KRASG12突变设计的共享新抗原疫苗，使30%晚期患者肿瘤缩小超

过50%。三阴性乳腺癌的早期试验中，mRNA疫苗联合放疗显示出原位与远隔抗肿瘤效应（abscopaleffect）。

（（二二））血血液液系系统统肿肿瘤瘤应应用用

针对弥漫大B细胞淋巴瘤（LBCL），个性化疫苗与C19CAR-T联用使完全缓解率从39%提升至71%。在急性髓系白血病

（AML）维持治疗中，WT1抗原mRNA疫苗使2年总生存率达65%，优于历史对照组的40%。多发性骨髓瘤领域，KRAS突变

疫苗与蛋白酶体抑制剂联用显示协同作用，微小残留病灶（MR）转阴率提高3倍。

（（三三））联联合合治治疗疗策策略略演演进进

1）免疫检查点抑制剂联用：抗P-1抗体可解除疫苗诱导T细胞的耗竭状态，二者协同使T细胞浸润密度提升5-8倍；2）化疗序

贯方案：紫杉醇等药物通过清除调节性T细胞增强疫苗应答，临床数据显示客观缓解率提高35%；3）溶瘤病毒协同：表达GM-

CSF的T-Vec病毒与mRNA疫苗联用，在头颈癌中诱导更强抗病毒-肿瘤交叉免疫。

四四、、关关键键技技术术挑挑战战与与解解决决方方案案