铁死亡驱动MASH进展：肝脏铁蓄积机制与新型铁螯合剂FOT1的研发.pptx

汇报人汇报时间铁死亡驱动MASH进展：肝脏铁蓄积机制与新型铁螯合剂FOT1的研发

01MASH疾病现状与未满足需求CONTENTS02肝脏铁蓄积与MASH的临床关联FOT1：靶向铁蓄积的创新治疗策略0304临床转化路径05总结展望尾页06

PART-01MASH疾病现状与未满足需求

MAFLD到MASH的疾病进展图谱MAFLD以肝脏脂肪变性为起点，逐步进展为MASH，其特征是肝细胞炎症和肝纤维化。

MASH可进一步发展为肝硬化和肝癌，是全球肝病相关死亡的主要原因之一。关键病理特征：脂肪变性→炎症→纤维化脂肪变性阶段，肝脏脂肪堆积，肝细胞内脂滴增多，功能受损。

炎症阶段，肝细胞损伤激活免疫反应，炎症细胞浸润，释放炎症因子。流行病学数据（全球/区域发病率）全球MAFLD患病率约25%，其中10%-20%进展为MASH，发病率逐年上升。

在中国，随着生活方式改变，MASH发病率也呈上升趋势，给公共卫生带来挑战。疾病背景

当前治疗手段的局限性（药物靶点/疗效数据）目前主要依赖生活方式干预，药物治疗效果有限，缺乏特异性靶点。

临床试验中部分药物虽有一定疗效，但存在副作用或疗效不稳定问题。01未满足临床需求（重点突出纤维化逆转需求）纤维化是MASH关键病理环节，现有治疗难以有效逆转纤维化。

临床急需针对纤维化靶点的创新药物，以改善患者预后。02研究切入点临床发现：MASH患者肝脏铁异常沉积现象，铁含量显著高于正常人群。

科学假说：铁代谢失衡→细胞死亡→疾病进展，为治疗提供新思路。03现有治疗困境

MASH患者肝脏铁含量是正常人的2-3倍，且与疾病严重程度呈正相关。

铁沉积主要分布在肝细胞和肝星状细胞，影响细胞功能。临床发现：MASH患者肝脏铁异常沉积现象铁代谢失衡导致铁过载，引发氧化应激，诱导细胞死亡，加速疾病进展。

铁死亡可能是MASH发病的关键机制之一，值得深入研究。科学假说：铁代谢失衡→细胞死亡→疾病进展探索铁代谢与MASH的关系，有望发现新的治疗靶点和生物标志物。

为开发针对MASH的创新药物提供理论依据，改善患者治疗效果。研究意义研究切入点

PART-02肝脏铁蓄积与MASH的临床关联

0102普鲁士蓝染色显示MASH患者肝组织中大量蓝色颗粒，代表铁沉积。

铁沉积主要集中在肝细胞和肝星状细胞，与炎症和纤维化区域重叠。03MRIT2加权成像可检测肝脏铁含量，MASH患者T2值明显降低，提示铁过载。

通过对比不同患者T2*值，可评估肝脏铁蓄积程度及其与疾病进展的关系。MASH患者血清铁、铁蛋白和转铁蛋白饱和度显著升高，与肝功能指标和纤维化评分呈正相关。

血清铁参数可作为评估MASH严重程度和疾病进展的潜在标志物。血清铁参数与疾病严重程度相关性分析影像学证据（MRIT2*加权成像案例）组织学特征（普鲁士蓝染色示例）肝脏铁蓄积的临床证据

铁过载引发脂质过氧化，产生大量脂质过氧化产物，损伤细胞膜。

脂质过氧化产物进一步引发级联反应，导致细胞结构和功能障碍。脂质过氧化级联反应示意图GPX4是抗氧化关键酶，铁过载抑制GPX4活性，导致抗氧化能力下降。

SystemXc-是胱氨酸/谷氨酸转运蛋白，铁过载影响其功能，加剧氧化应激。GPX4/SystemXc-通路失衡铁通过Fenton反应产生大量活性氧（ROS），损伤细胞DNA、蛋白质和脂质。

ROS产生与铁含量呈正相关，是铁死亡的关键环节。铁依赖的ROS产生机制动画示意铁死亡的核心机制

01采用高脂高糖饮食诱导MASH小鼠模型，模拟人类疾病发生发展过程。

模型小鼠出现肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，与人类MASH病理特征相似。MASH小鼠模型构建流程图02在MASH小鼠模型中，肝脏铁含量与纤维化评分呈剂量依赖性增加。

通过调节铁含量，可观察到纤维化程度的变化，证实铁蓄积对纤维化的促进作用。铁蓄积程度与纤维化评分的剂量效应关系03MASH小鼠模型中，丙二醛（MDA）含量显著升高，还原型谷胱甘肽（GSH）和GPX4活性降低。

这些标志物的变化与铁蓄积程度和疾病严重程度密切相关，可作为铁死亡的检测指标。铁死亡标志物检测（MDA/GSH/Gpx4等）动物模型验证

PART-03FOT1：靶向铁蓄积的创新治疗策略

双靶点策略：铁螯合+抗脂质过氧化FOT1通过螯合铁离子，减少铁过载引发的氧化应激，同时抑制脂质过氧化。

双靶点策略可从多个环节阻断铁死亡通路，发挥协同治疗作用。分子结构优化（配体选择/穿透性改造）选择高效铁螯合配体，优化分子结构，提高药物穿透性和细胞摄取能力。

通过结构改造，增强药物稳定性和生物利用度，提高治疗效果。作用机制示意图FOT1进入细胞后，螯合铁离子，抑制Fenton反应，减少ROS产生。

同时激活GPX4和SystemXc-通路，增强抗氧化能力，保护细胞免受脂质过氧