肠道屏障健康与疾病的界面.ppt

胞内途径胞内介质在调节肠道渗透性中扮演各种角色。通过调节上皮细胞和微循环，一氧化氮（NO）在调节胃肠道正常的生理功能上似乎是一个重要的介质。一氧化氮是不稳定的自由基，由L精氨酸通过NO合成酶(NOS)产生，在有氧气的情况下，它迅速转化为稳定的物质：亚硝酸盐和硝酸盐。一氧化氮合成酶的两个主要亚型已经确定。一个，cNOS，是钙离子依赖性的组成型活性异构体。另一个，iNOS，是钙离子独立的诱导型异构体。cNOS和iNOS在肠中都已经被发现了。在炎性细胞中发现iNOS，它的合成和活性由内毒素，细胞因子，乙醇诱导产生（图2）。几个体内和体外研究表明，低水平的NO（通常是由cNOS合成的）在维持黏膜屏障功能正常中很重要。然而，由iNOS产生的过量的NO已被确定为是肠屏障功能异常的主凶。NO过量产生导致肠屏障功能紊乱的机制是复杂的和多因素的。包括蛋白质氧化，硝化，S-亚硝基，cGMP的活化和细胞能量的消耗。表皮生长因子和其他上皮酶影响肠道通透性以后再讨论。第21页，共41页，星期日，2025年，2月5日遗传遗传和环境在疾病发病方面的作用一直争论不断。遗传在肠屏障功能和结构中有着复杂的作用，我们对它在肠屏障功能障碍发病中的作用的知识几乎是零。许多遗传性免疫缺陷可能会影响肠屏障功能。有两种研究，一种研究结果支持肠通透性由遗传决定，一种支持肠通透性由环境决定。第22页，共41页，星期日，2025年，2月5日细菌菌群肠道菌群和肠屏障的相互作用也许参与了肠通透性的变化。Garcia-Lafuente等人表明用混有菌群的老鼠结肠片段通过手术接到结肠上，导致了肠通透性的增加。不仅细菌的存在，它们的组成同样影响肠屏障功能。包括大肠杆菌，肺炎克雷伯菌和草绿色链球菌的某些共生细菌能够显著增加肠道通透性，而乳酸杆菌则有相反的效果，降低通透性。目前还不清楚肠道通透性这些变化是细菌的直接作用还是免疫系统反应的结果。第23页，共41页，星期日，2025年，2月5日饮食饮食怎样影响肠屏障功能是一个重要的问题。以目前的知识，还不能简单的回答。辛辣调料影响肠道细胞单分子层通透性。对老鼠喂养二糖，尤其是乳糖，增加了空肠对大分子的通透性。蛋白质缺乏而导致的恶性营养不良与149个病人肠道通透性的增加有关。纤维素对肠道菌群和屏障功能的作用还不清楚第24页，共41页，星期日，2025年，2月5日心里应激尽管压力在许多方面影响胃肠道，它对肠道屏障功能的影响主要是增加通透性。这个机制还没有很好的确定。然而，有老鼠受到环境压力后，上皮和内皮的超微结构损伤的记录。而且，脂质过氧化物能够在应激的老鼠的一些组织（包括肠和肝组织）中检测出来。压力对肠道屏障功能的影响不仅仅是增加肠通透性。压力同样可以通过调节肠道免疫系统影响肠道屏障。压力也许甚至可以影响肠道细菌菌群。第25页，共41页，星期日，2025年，2月5日氧化应激活性氧（ROS）是一种与许多慢性疾病和衰老的病理生理学有关联的化学物质。这些化学物质包括几种氧代谢物，如超氧基(.O2–)，氢氧基(.OH–)，过氧化氢（H2O2）,是氧失去一个或两个电子形成的。当细胞代谢中的酶促反应产生产物或副产物时，活性氧在身体中产生。尽管活性氧相当有害，它们同样作为细胞内信使，在由生长因子或细胞因子引发产生的正常生理信号元素的过程中发挥作用。因此，毫不奇怪，活性氧存在包括胃肠道细胞的所有细胞中。除此之外，ROS通过饮食等外因可以进入身体的组织中。当细胞内的ROS水平超过了细胞的抗氧化能力，细胞分子如脂肪，蛋白质和DNA会发生损伤。第26页，共41页，星期日，2025年，2月5日过量的活性氧对生物组织的完整性是有害的。一种机制是脂质的氧化，破坏了细胞膜释放了细胞内的组分如酶，导致了组织更严重的损伤。蛋白质氧化不仅使蛋白质失活，蛋白质在细胞防御和其它功能上十分重要，而且引起一系列上皮内反应，导致胃肠道屏障的完整性受到破坏。毫不奇怪，氧化应激能够对肠道屏障造成损害，改变它的功能和增加肠道通透性。氧化损伤可以解释一些破坏剂和保护性机制是怎样影响肠通透性的。第27页，共41页，星期日，2025年，2月5日锻炼研究表明锻炼可以影响胃肠通透性。Pals等人表明在一小组志愿者身上，剧烈运动能够显著增加肠道通透性。他们还发现肠道通透量与跑步剧烈程度有很好的相关性。衰老和细胞凋亡衰老导致了许多生物功能的改变。衰老对肠道屏障功能的影响还没有被阐明。Ma等人的研究表明，在老鼠模型中，衰老增加了中等大小的物质如聚乙二醇和甘露醇的肠道通透性。细胞衰老和凋亡同样影响