老年糖尿病药物.ppt

最近国际停止非胰岛素依赖性糖尿病（STOP-NIDDM）研究发现，IGT患者使用阿卡波糖，平均随访3.3年，体重下降，由于体重减轻有益于改善血糖的控制、增加Ins的作用、改善β细胞的功能以及阻止IGT向T2DM发展，提示α-葡萄糖苷酶抑制剂对体重过重的IGT患者或T2DM患者的预后有利。第30页，共82页，星期日，2025年，2月5日不良反应α-葡萄糖苷酶抑制剂最常见的副作用是腹气胀、腹部不适和腹泻，发生率约30%，在老年DM患者更易发生。这些副作用多能忍受，与所用剂量有关且有自行缓解倾向，其发生机理是由于剂量过大时，碳水化合物在小肠上段的消化过度抑制，有较多剩余碳水化合物进入下段小肠及结肠，细菌分解后产气较多。剂量缓慢增加有助于减少胃肠道症状，此外经一段时间治疗后，下段小肠α-葡萄糖苷酶能被诱导，症状也可减轻。第31页，共82页，星期日，2025年，2月5日四、噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones,TDs）噻唑烷二酮类药物是一类具有2,4-二酮噻唑烷（thiazolidine-2-4-dione）结构的化合物，包括罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglizone)、赛格列酮（ciglitazone）、英格列酮（eglitazone）等，其中罗格列酮与吡格列酮已上市，曲格列酮因引起特发性肝细胞损伤于2000年被淘汰。本类药物是一类新型的Ins敏感剂（sensitizers），能明显改善T2DM患者的胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对T2DM及心血管并发症产生显著疗效。第32页，共82页，星期日，2025年，2月5日（一）作用机理TDs能竞争性地结合并活化过氧化物-增殖体活化受体γ（peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ,PPARγ），该受体是与Ins反应基因的表达及调节有关、并参与代谢调节的核受体超家属中一员。PPARγ活化后能调节Ins反应基因的转录。改善Ins敏感性和Ins抵抗第33页，共82页，星期日，2025年，2月5日1.直接刺激Ins调节的心肌、骨骼肌、脂肪组织糖摄取和糖的处置，促进糖的转运，减少肝脏糖的产生，增加糖元合成和糖的氧化。2.激活的PPARγ与几种核蛋白形成杂化二聚体，促进脂肪细胞分化，产生大量小脂肪细胞，并使其从内脏迁移到对Ins更敏感的皮下脂肪组织，从而改善Ins的敏感性3.肿瘤坏死因子α（TNFα）、脂联素（adiponectin）、瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)等脂肪组织产生的细胞因子可能是引起全身性Ins抵抗及β细胞分泌功能障碍的原因，本类药物明显减少这些基因的表达，可改善Ins抵抗及β细胞功能改善Ins敏感性和Ins抵抗机理：第34页，共82页，星期日，2025年，2月5日4.增加外周组织葡萄糖转运体1和4（GLUT1和GLUT4）基因的表达，增加基础葡萄糖的摄取和转运5.PPARγ在脂肪组织的表达远大于肌肉组织与肝脏，TDs引起的游离脂肪酸代谢改变现认为是肝脏和骨骼肌Ins信号转导的关键，在T2DM患者血浆游离脂肪酸常升高，引起Ins抵抗，抑制肌肉对糖的处置，增加肝糖的产生；TDs通过恢复Ins对脂肪组织分解的抑制，减少循环中游离脂肪酸，从而减少Ins抵抗6.TDs能增加Ins受体的数量，阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促进Ins受体底物-1的磷酸化，从而增强Ins信号传递第35页，共82页，星期日，2025年，2月5日（二）降糖作用罗格列酮和吡格列酮单用可使T2DM患者的FPG水平平均下降25-60mg/dL，HbA1c下降0.6-1.9%；在大于65岁老年T2DM组与小于65岁T2DM组的比较研究中，罗格列酮产生类似的FPG和HbA1c下降。用正常血糖钳夹法测定Ins敏感性，发现罗格列酮可使Ins敏感性增加91%，在另一双盲安慰剂对照研究中发现，罗格列酮（8mg/天）使用26周后，使Ins敏感性增加32%。以空腹血糖和Ins水平计算胰岛β细胞功能及Ins抵抗的动态模型研究表明，单用罗格列酮（4-8mg/天）可使Ins抵抗较治疗前下降16-25%，β细胞功能增加50-65%。第36页，共82页，星期日，2025年，2月5日TDs能与SUs、甲福明和Ins合用，在用SU类药物的基础上加用罗格列酮可使HbA1c进一步下降，对使用最大剂量甲福明仍控制不佳的T2DM患者加用罗格列酮或吡格列酮也能改善血糖控制，在口服降糖药无效而改用Ins仍控制欠佳的患者中加用罗格列酮可明显减少每日Ins用量，使血糖和HbA1c维持于理想水平。