《遗传性代谢异常》课件.pptVIP

*************************************尿素循环缺陷1氨代谢与尿素循环蛋白质分解产生的氨具有神经毒性，需通过尿素循环转化为无毒的尿素排出2酶缺陷类型尿素循环六种酶中任一缺陷均可导致尿素合成障碍和氨积累临床表现高氨血症、嗜睡、呕吐、惊厥、昏迷，可在新生儿期或任何年龄段发病4治疗策略限制蛋白质摄入、药物清除替代通路排出氨、急性期血液透析线粒体病概述线粒体基因组线粒体含有自己的DNA（mtDNA），为环状双链DNA，编码13个呼吸链蛋白、22个tRNA和2个rRNA。线粒体疾病可由mtDNA或核基因（nDNA）突变引起，因为大多数线粒体蛋白由核基因编码。临床特点线粒体疾病常累及多个器官系统，特别是高能量需求组织如脑、肌肉、心脏、肝脏、肾脏等。临床表现极为多样化，即使同一种突变在不同个体间也可有不同的症状和严重程度，这与异质性和阈值效应相关。致病机制线粒体是细胞能量产生的主要场所，通过氧化磷酸化产生ATP。线粒体基因突变导致呼吸链功能障碍，ATP产生减少，同时活性氧增加，最终导致细胞功能障碍甚至死亡。由于线粒体的特殊遗传方式，这类疾病常表现为母系遗传。MELAS综合征疾病概述线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作综合征（MELAS）是一种常见的线粒体疾病，特征为复发性卒中样发作、肌病和乳酸酸中毒。约80%的MELAS由mt.3243AG突变引起，但也有其他mtDNA突变可导致类似临床表现。发病机制mt.3243AG突变位于编码tRNALeu(UUR)的基因，影响线粒体蛋白质合成，导致呼吸链I、III和IV复合体活性降低。这导致ATP产生减少和乳酸积累，尤其在大脑和骨骼肌等高能量需求组织中影响明显。临床表现卒中样发作：偏瘫、偏盲、构音障碍等肌病：运动不耐受、肌无力、锻炼后肌痛癫痫发作：常为部分性发作，也可为全面性发作神经系统功能障碍：认知功能下降、痴呆其他表现：低身材、糖尿病、听力丧失诊断与治疗诊断依靠临床表现、血乳酸升高、脑MRI（特征性枕叶皮质受累）和基因检测。肌肉活检可见特征性破碎红纤维。治疗主要是对症支持，包括辅酶Q10、核黄素、L-肉碱等辅酶补充剂，以及癫痫、糖尿病等症状的管理。目前无特效治疗，但有些患者对线粒体鸡尾酒治疗有一定反应。Leigh综合征临床表现神经退行性改变、发育迟缓、呼吸异常和眼肌麻痹2遗传特点可由mtDNA或核基因突变引起，涉及75种以上不同基因病理特点脑干和基底节对称性病变，MRI显示T2高信号区4治疗挑战目前无特效治疗，以支持治疗为主，预后差过氧化物酶体病过氧化物酶体功能参与极长链脂肪酸、植物酸和胆汁酸的氧化，以及质子过氧化物的代谢等致病机制过氧化物酶体生物发生或特定代谢酶的基因突变导致功能障碍临床表现神经发育异常、肝功能异常、骨骼发育不良和面部畸形等诊断方法血浆极长链脂肪酸分析、胆汁酸分析和基因检测等遗传性代谢异常的新生儿筛查48小时最佳采样时间通常在新生儿出生后48-72小时内采集足跟血40+筛查疾病数中国大多数地区筛查约40种遗传代谢病1/3000阳性检出率遗传代谢病总体筛查阳性率约为1/300095%早期干预效果早期诊断和治疗可改善大多数代谢病的预后串联质谱技术在新生儿筛查中的应用样本制备新生儿足跟血滴于特制滤纸上干燥后，取样进行提取和衍生化处理串联质谱原理利用不同代谢物的质荷比差异，同时检测多种氨基酸和酰基肉碱谱检测范围单次检测可筛查多种氨基酸代谢病、有机酸代谢病和脂肪酸氧化缺陷结果解读阳性结果需结合临床症状和进一步确证实验确诊，减少假阳性干扰遗传性代谢异常的生化诊断初筛检测新生儿筛查、血气分析、血氨、血乳酸、血糖、肝肾功能等常规检查可提示代谢异常，但特异性不高，需进一步特异性检查确诊。特异性检测血液氨基酸和有机酸分析、尿液代谢产物分析、酶活性测定等特异性检查可明确诊断特定代谢病。根据临床表现和初筛结果有针对性地选择检测项目。基因确诊生化检测异常后通常需进行相应基因检测以确诊，明确基因突变类型有助于预后评估、遗传咨询和产前诊断。某些疾病如线粒体病，基因诊断是确诊的金标准。血液氨基酸和有机酸分析氨基酸分析血浆氨基酸分析是诊断氨基酸代谢异常疾病的重要手段。通常采用离子交换色谱法或高效液相色谱法测定血浆中各种氨基酸的浓度。苯丙酮尿症：血苯丙氨酸显著升高枫糖尿病：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸升高高氨血症：谷氨酰胺升高，精氨酸可能降低高胱氨酸尿症：血液总同型半胱氨酸升高氨基酸分析需考虑采样时间、进食状态等因素的影响，结果解读应结合临