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热休克蛋白-HSP90热休克蛋白90（HSP90）是细胞中重要的分子伴侣蛋白，在细胞应激反应中发挥关键作用。它维持蛋白质稳态，参与多种生理和病理过程。本演示将全面介绍HSP90的结构、功能及其临床应用潜力。作者：

什么是热休克蛋白？应激保护蛋白热休克蛋白是细胞在热休克等应激条件下大量表达的蛋白质家族。细胞保护者它们保护细胞内其他蛋白质免受损伤，维持细胞正常功能。分子伴侣帮助蛋白质正确折叠，防止变性和聚集。

HSP90家族简介HSP90α诱导型亚型，主要在应激条件下表达。HSP90β组成型亚型，在细胞中持续表达。GRP94存在于内质网，参与分泌蛋白的折叠。TRAP1线粒体特异性亚型，调控能量代谢。

HSP90的分子结构N端结构域ATP结合位点，药物靶点中间结构域连接功能，客户蛋白结合C端结构域二聚体形成，辅助伴侣结合

HSP90的生物学功能分子伴侣协助蛋白质折叠，防止蛋白质变性和聚集。维持蛋白质的正确三维结构。蛋白质稳定性维持保护关键蛋白免受降解。延长信号蛋白的半衰期。细胞信号传导稳定信号分子。参与多种信号通路的调控。

HSP90的ATP酶活性ATP结合ATP与N端结构域结合构象变化蛋白质从开放状态转变为闭合状态ATP水解释放能量驱动客户蛋白折叠ADP释放回到初始状态，准备下一循环

HSP90与其他分子伴侣的协同作用HSP70系统初步折叠识别并初步折叠新生肽链中间复合物形成HOP介导HSP70-HSP90的转换HSP90完成成熟协助蛋白质达到功能性构象

HSP90的客户蛋白激素受体雌激素受体糖皮质激素受体蛋白激酶RAF激酶CDK4转录因子p53HIF-1α3其他信号蛋白eNOStelomerase

HSP90在细胞周期中的作用G1期稳定CDK4，促进细胞周期启动2S期维持DNA复制复合物稳定性G2检查点稳定CHK1，调控细胞周期检查点M期维持纺锤体稳定性，确保染色体正确分离

HSP90与细胞应激反应热休克反应高温环境下HSP90表达上调，保护细胞内蛋白质免受热变性。维持关键蛋白质功能，确保细胞存活。氧化应激活性氧增加时，HSP90协助抗氧化防御系统。保护蛋白质免受氧化损伤。缺氧应激稳定HIF-1α，调节细胞对低氧环境的适应。促进糖酵解和血管生成，提高细胞存活率。

HSP90与蛋白质折叠新生肽链识别HSP90与HSP70系统协作识别未折叠蛋白。中间体稳定结合并稳定部分折叠的蛋白质中间体。ATP依赖性折叠通过ATP水解驱动蛋白质构象变化。最终成熟协助蛋白质达到正确的三维结构。

HSP90与蛋白质降解泛素-蛋白酶体系统HSP90抑制可促使客户蛋白被泛素化。标记的蛋白随后被26S蛋白酶体降解。自噬作用HSP90参与自噬相关蛋白的稳定。调控自噬流，影响细胞内大分子的降解。CHIP介导的降解CHIP辅助伴侣将HSP90客户蛋白转向降解途径。在蛋白质质量控制中发挥关键作用。

HSP90在免疫系统中的作用抗原呈递增强促进抗原处理和MHC分子装载免疫细胞活化稳定T细胞和B细胞受体信号通路组分炎症反应调节参与细胞因子产生和炎症信号传导

HSP90与肿瘤发生原癌基因产物稳定维持突变蛋白功能，促进癌变。细胞增殖失控支持异常信号通路活化，推动细胞过度增殖。基因组不稳定性影响DNA修复机制，增加突变积累。肿瘤微环境适应帮助肿瘤细胞应对低氧、低pH等不良环境。

HSP90与肿瘤进展促进细胞增殖稳定细胞周期蛋白和生长因子受体抑制细胞凋亡维持抗凋亡蛋白稳定性诱导血管生成稳定HIF-1α和VEGF信号通路促进肿瘤转移支持细胞迁移和侵袭相关蛋白活性

HSP90与肿瘤耐药性多药耐药蛋白稳定维持P-糖蛋白等药物外排泵活性促进DNA修复帮助肿瘤细胞修复化疗引起的DNA损伤替代信号通路激活协助肿瘤细胞通过替代途径逃避靶向治疗抗凋亡机制增强提高肿瘤细胞对细胞毒性药物的耐受性

HSP90在神经退行性疾病中的作用阿尔茨海默病HSP90参与tau蛋白过度磷酸化和聚集。抑制HSP90可减少病理性tau蛋白积累。帕金森病HSP90与α-突触核蛋白错误折叠相关。调控HSP90活性可影响路易体形成。

HSP90与心血管疾病心肌保护HSP90在缺血再灌注损伤中发挥保护作用。稳定eNOS，促进一氧化氮产生，改善血流。血管新生调控VEGF信号通路，参与血管形成。在缺血组织恢复中起重要作用。动脉粥样硬化参与炎症反应和脂质代谢。影响斑块稳定性和血管重构。

HSP90与糖尿病30%胰岛素敏感性HSP90抑制可改善胰岛素敏感性达30%40%β细胞功能HSP90参与调控胰岛β细胞的40%关键蛋白25%糖异生HSP90抑制可减少肝脏糖异生约25%

HSP90与自身免疫性疾病HSP90参与多种自身免疫性疾病的发生发展。它调控免疫细胞活化、炎症因子产生，影响组织损伤。靶向HSP90可能成为自身免疫疾病治疗的新策